KLINISK FARMAKOLOGI
Verkningsmekanism
IMDUR-produkten är en oral formulering med förlängd frisättning av ISMN, den huvudsakliga aktiva metaboliten ofisosorbiddinitrat; huvuddelen av dinitratets kliniska aktivitet kan hänföras till mononitrat.
Den huvudsakliga farmakologiska effekten av ISMN och alla organiska nitrater i allmänhet är avslappning av vaskulär glatt muskulatur, vilket ger dilatation av perifera artärer och vener, särskilt de senare . Utvidgning av venerna främjar perifer pooling av blod, minskar venös återgång till hjärtat och minskar därigenom det vänstra ventrikulära änddiastoliska trycket och lungkapillärt kiltryck (förspänning). Arteriolaravslappning minskar systemiskt kärlmotstånd, systoliskt arteriellt tryck och medelartärtryck (efterbelastning). Dilatation av kransartärerna sker också. Den relativa betydelsen av förspänningsreduktion, efterbelastningsreduktion och koronar dilatation förblir odefinierad.
Farmakodynamik
Doseringsregimer för de flesta kroniskt använda läkemedlen är utformade för att ge plasmakoncentrationer som är kontinuerligt större än en minimalt effektiv koncentration. Denna strategi är olämplig för organiska nitrater. Flera välkontrollerade kliniska prövningar har använt träningstest för att bedöma den nästintillverkade effekten av kontinuerligt levererade nitrater. I den stora majoriteten av dessa studier kunde aktiva medel inte särskiljas från placebo efter 24 timmar (eller mindre) kontinuerlig behandling. Försök att övervinna tolerans genom dosökning, även till doser som överstiger de som används akut, misslyckades konsekvent. Först efter att nitrater har varit frånvarande i flera timmar har deras näthinnan verkat. IMDUR-tabletter, under långvarig användning under 42 dagar doserade med 120 mg en gång dagligen, fortsatte att förbättra träningsprestandan 4 timmar och 12 timmar efter dosering men dess effekter (även om de är bättre än placebo) är mindre än eller i bästa fall lika med effekterna av den första dosen på 60 mg.
Farmakokinetik och metabolism
Efter oral administrering av ISMN som en lösning eller tabletter med omedelbar frisättning uppnås maximala plasmakoncentrationer av ISMN på 30 till 60 minuter, med en absolut biotillgänglighet på cirka 100%. Efter intravenös administrering fördelas ISMN i totalt kroppsvatten cirka 9 minuter med en distributionsvolym på cirka 0,6-0,7 l / kg. Isosorbidmononitrat är cirka 5% bundet till humana plasmaproteiner och fördelas i blodkroppar och saliv. Isosorbidmononitrat metaboliseras främst av levern, men till skillnad från oral isosorbiddinitrat utsätts det inte för första gången av metabolismen. Isosorbidmononitrat rensas genom denitrering till isosorbid och glukuronidering som mononitrat, med 96% av den administrerade dosen utsöndras i urinen inom 5 dagar och endast cirka 1% elimineras i avföringen. Minst sex olika föreningar har detekterats inurin, med cirka 2% av dosen utsöndras som det oförändrade läkemedlet och minst fem metaboliter. Temetaboliterna är inte farmakologiskt aktiva. Njurclearance står endast för cirka 4% av den totala kroppsutrymmet. Den genomsnittliga plasmaeliminationshalveringstiden för ISMN är cirka 5 timmar.
Fördelningen av ISMN hos patienter med olika grader av njurinsufficiens, levercirros eller hjärtdysfunktion utvärderades och befanns likna den som observerades i friska ämnen. Elimineringshalveringstiden för ISMN förlängdes inte och det fanns ingen ackumulering av läkemedel hos patienter med kronisk njursvikt efter multipel oral dosering.
Farmakokinetiken och / eller biotillgängligheten för IMDUR-tabletter har studerats hos både normala volontärer och patienter efter administrering av en- och flerdos. Data från dessa studier föreslår att farmakokinetiken för ISMN administrerad som IMDUR-tabletter är likartad mellan normala friska frivilliga och patienter med angina pectoris. I en- och multipeldosstudier var farmakokinetiken för ISMN dosproportionell mellan 30 mg och 240 mg.
I en studie med flera doser var effekten av ålder på den farmakokinetiska profilen av IMDUR 60 mg och 120 mg (2 × 60 mg) utvärderades hos patienter ≥45 år. Resultaten av den studien indikerar att det finns signifikanta skillnader i någon av de farmakokinetiska variablerna för ISMN mellan äldre (≥65 år) och yngre individer (45-64 år) för IMDUR 60 mg-dosen. Administrering av IMDURTabletter 120 mg (2 × 60 mg tabletter var 24: e timme under 7 dagar) gav en dosproportionell ökning av Cmax och AUC, utan förändringar i Tmax eller terminal halveringstid. Den äldre gruppen (65-74 år) uppvisade 30% lägre uppenbar oral clearance (Cl / F) efter den högre dosen, dvs. 120 mg, jämfört med den yngre gruppen (45-64 år); Cl / F var inte annorlunda mellan de två grupperna efter 60 mg-regimen.Medan Cl / F var oberoende av dosen i den yngre gruppen, visade den äldre gruppen något lägre Cl / F efter 120 mg-regimen jämfört med 60 mg-regimen. Skillnaderna mellan de två åldersgrupperna var dock inte statistiskt signifikanta. I samma studie visade kvinnor en lätt (15%) minskning av clearance när dosen ökades. Kvinnor visade högre AUC och Cmax jämfört med män, men dessa skillnader togs upp av skillnader i kroppsvikt mellan de två grupperna. När data analyserades med användning av ålder som en variabel indikerade resultaten att det inte fanns några signifikanta skillnader i någon av de farmakokinetiska variablerna för ISMN mellan äldre (≥65 år) och yngre individer (45-64 år). Resultaten av denna studie bör dock ses med försiktighet på grund av det lilla antalet försökspersoner i varje åldersundergrupp och följaktligen bristen på otillräcklig statistisk kraft.
Följande tabell sammanfattar viktiga farmakokinetiska parametrar för ISMN efter enstaka och multipeladosadministrering av ISMN som en oral lösning eller IMDUR-tabletter:
Livsmedelseffekter
Livsmedlets inverkan på ISMNs biotillgänglighet efter en engångsdos av IMDURTabletter 60 mg utvärderades i tre olika studier med antingen en ”lätt” frukost eller en högkaloririk, hög fetthaltig frukost. Resultaten av dessa studier indikerar att samtidig intag av mat kan minska hastigheten (ökning av Tmax) men inte omfattningen (AUC) för absorption av ISMN.
Kliniska prövningar
Kontrollerade studier med IMDUR-tabletter har visat antianginal aktivitet efter akut och kronisk dosering. Administrering av IMDUR-tabletter en gång dagligen, tagna tidigt på morgonen när de uppstod, gav minst 12 timmars antianginal aktivitet.
I en placebokontrollerad parallellstudie gav 30, 60, 120 och 240 mg IMDUR-tabletter administrerades en gång dagligen i upp till 6 veckor. Före randomisering slutförde alla patienter en 1- till 3-veckors singelblindplacebo-fas för att visa nitratsvar och total repeterbarhet för träningspass. Löptoleransstester med Bruce-protokollet utfördes före och vid 4 och 12 timmar efter morgondosen på dag 1, 7, 14, 28 och 42 i den dubbelblinda perioden. IMDUR-tabletterna 30 och 60 mg (endast doser utvärderas akut) visade en signifikant ökning från baslinjen av den totala löpbandstidsrelationen till placebo 4 och 12 timmar efter administrering av den första dosen. På dag 42 visade dosen 120 och 240 mg av IMDUR-tabletter en signifikant ökning av den totala löpbandstiden 4 och 12 timmar efter doseringen, men vid dag 42 skilde sig doserna 30 och 60 mg inte längre från placebo. Under kronisk dosering, rebound observerades inte i någon IMDUR-behandlingsgrupp.
Sammanlagda data från två andra studier, där IMDUR-tabletter 60 mg en gång dagligen, ISDN 30 mg QID och placebo QID jämfördes hos patienter med kronisk stabil angina med en randomiserad, dubbel- blind, trevägsdesign hittade statistiskt signifikanta ökningar av träningstolerans för IMDUR-tabletter jämfört med placebo vid timmar 4, 8 och 12 och med ISDN vid timme 4. Ökningarna av träningstolerans dag 14, även om de var statistiskt signifikanta jämfört med placebo, var ungefär hälften av den som ses på dag 1 i rättegången.