Schematisk översikt över hypotalamus-hypofys-binjuren (HPA) axel. Stress aktiverar HPA-axeln och förbättrar därmed utsöndringen av glukokortikoider från binjurarna.
Stress och sjukdom Redigera
HPA-axeln är involverad i neurobiologin humörsjukdomar och funktionella sjukdomar, inklusive ångestsyndrom, bipolär sjukdom, sömnlöshet, posttraumatisk stressstörning, borderline personlighetsstörning, ADHD, allvarlig depressiv sjukdom, utbrändhet, kroniskt trötthetssyndrom, fibromyalgi, irritabelt tarmsyndrom och alkoholism Antidepressiva medel, som ordineras rutinmässigt för många av dessa sjukdomar, tjänar till att reglera HPA-axelfunktionen.
Könsskillnader förekommer hos människor med avseende på psykiatriska stressrelaterade störningar som ångest och depression, där kvinnor upplever dessa störningar oftare än män. Särskilt hos gnagare har det visat sig att kvinnor kan sakna förmågan att tolerera såväl som processstress (särskilt för kronisk stress) på grund av möjlig nedreglering av GR-uttryck såväl som en brist på FKBP51-bindande protein i cytosolen. Genom att ständigt aktivera HPA-axeln kan detta leda till högre fall av stress och störningar som bara skulle förvärras med kronisk stress. Specifikt hos gnagare visar kvinnor större aktivering av HPA-axeln efter stress än män. Dessa skillnader uppstår sannolikt på grund av de motsatta åtgärder som vissa könssteroider har, såsom testosteron och östrogen. Östrogenfunktioner för att förbättra stressaktiverad ACTH- och CORT-utsöndring medan testosteron fungerar för att minska HPA-axelaktivering och arbetar för att hämma både ACTH- och CORT-respons på stress. Det krävs dock fler studier för att bättre förstå den underliggande grunden för dessa könsskillnader.
Experimentella studier har undersökt många olika typer av stress och deras effekter på HPA-axeln under många olika omständigheter. Stressfaktorer kan vara av många olika typer – i experimentella studier på råttor skiljer man ofta mellan ”social stress” och ”fysisk stress”, men båda typerna aktiverar HPA-axeln, men via olika vägar. Flera monoamin-neurotransmittorer är viktiga för att reglera HPA-axeln, särskilt dopamin, serotonin och noradrenalin (noradrenalin). Det finns bevis för att en ökning av oxytocin, till exempel till följd av positiva sociala interaktioner, verkar för att undertrycka HPA-axeln och därmed motverka stress och främja positiva hälsoeffekter såsom sårläkning.
HPA-axeln är en funktion av däggdjur och andra ryggradsdjur. Exempelvis visade biologer som studerade stress hos fisk att social underordning leder till kronisk stress, relaterat till minskade aggressiva interaktioner, till bristande kontroll och till det ständiga hotet från dominerande fiskar. Serotonin (5HT) verkade vara den aktiva neurotransmittorn som är involverad i förmedling av stressresponser, och ökningar av serotonin är relaterade till ökade plasma α-MSH-nivåer, vilket orsakar mörkare hud (en social signal i laxfisk), aktivering av HPA-axeln och hämning av aggression. Införandet av aminosyran L-tryptofan, en föregångare till 5HT, i utfodringen av regnbågsforell gjorde öringen mindre aggressiv och mindre lyhörd för stress. Studien nämner dock att plasmakortisol inte påverkades av L-tryptofan i kosten. Läkemedlet LY354740 (även känt som Eglumegad, en agonist för de metabotropa glutamatreceptorerna 2 och 3) har visat sig interferera i HPA-axeln, med kronisk oral administrering av detta läkemedel som leder till markant minskade kortisolnivåer vid basen i motorhuven (Macaca radiata ); akut infusion av LY354740 resulterade i en markant minskning av yohimbininducerat stressrespons hos dessa djur.
Studier på människor visar att HPA-axeln aktiveras på olika sätt under kronisk stress beroende på typen av stressor, personens svar på stressfaktorn och andra faktorer. Stressfaktorer som är okontrollerbara, hotar fysisk integritet eller involverar trauma tenderar att ha en hög, platt dygnsprofil för kortisolfrisättning (med lägre än normalt nivåer av kortisol på morgonen och högre än normala nivåer på kvällen) vilket resulterar i en hög total nivå av daglig kortisolfrisättning. Å andra sidan tenderar kontrollerbara stressfaktorer att producera kortisol på morgonen högre än normalt. Frisättning av stresshormon tenderar att minska gradvis efter att en stressor uppträder. Vid posttraumatisk stressstörning verkar det finnas kortisolfrisättning som är lägre än normalt, och man tror att ett trubbigt hormonellt svar på stress kan predisponera en person att utveckla PTSD.
Det är också känt n att HPA-axelhormoner är relaterade till vissa hudsjukdomar och hudhemostas. Det finns bevis som visar att HPA-axelhormonerna kan kopplas till vissa stressrelaterade hudsjukdomar och hudtumörer.Detta händer när HPA-axelhormoner blir hyperaktiva i hjärnan.
Stress och utveckling Redigera
Prenatal stressRedigera
Det finns bevis för att prenatal stress kan påverka HPA-regleringen. I djurförsök har exponering för prenatal stress visat sig orsaka ett hyperreaktivt HPA-stressrespons. Råttor som har prenatalt stressats har förhöjda basala nivåer och onormal dygnsrytm av kortikosteron som vuxna. Dessutom kräver de längre tid för att deras stresshormonnivåer ska återgå till baslinjen efter exponering för både akuta och långvariga stressfaktorer. Prenatalt stressade djur visar också onormalt höga blodsockernivåer och har färre glukokortikoidreceptorer i hippocampus. Hos människor är långvarig maternell stress under graviditet associerad med mild försämring av intellektuell aktivitet och språkutveckling hos sina barn och med beteendestörningar som uppmärksamhetsbrister, schizofreni, ångest och depression; självrapporterad maternell stress är förknippad med högre irritabilitet, känslomässiga och uppmärksamhetsproblem.
Det finns växande bevis för att prenatal stress kan påverka HPA-reglering hos människor. Barn som stressades prenatalt kan uppvisa förändrade kortisolrytmer. Till exempel har flera studier funnit en koppling mellan moderns depression under graviditet och kortisolnivåer i barndomen. Prenatal stress har också varit inblandad i en tendens mot depression och kort uppmärksamhet i barndomen. Det finns ingen tydlig indikation på att HPA-dysreglering orsakad av prenatal stress kan förändra vuxnas beteende.
Stress i tidigt livRedigera
Rollen av tidig livsspänning vid programmering av HPA-axeln har studerats väl i djurmodeller. Exponering för milda eller måttliga stressfaktorer tidigt i livet har visat sig förbättra HPA-regleringen och främja en livslång motståndskraft mot stress. Däremot kan tidig livsexponering för extrem eller långvarig stress inducera en hyperreaktiv HPA-axel och kan bidra till livslång sårbarhet för stress. I ett brett replikerat experiment hade råttor som utsattes för måttlig stress av frekvent mänsklig hantering under de första två veckorna av livet minskat hormonellt och beteendemässigt HPA-medierat stressrespons som vuxna, medan råttor som utsattes för den extrema stressen under långa perioder av moderns separation visade ökade fysiologiska och beteendemässiga stressresponser som vuxna.
Flera mekanismer har föreslagits för att förklara dessa fynd i råttmodeller av tidig livsexponering. Det kan finnas en kritisk period under utvecklingen under vilken stresshormoner i blodomloppet bidrar till den permanenta kalibreringen av HPA-axeln. Ett experiment har visat att även i frånvaro av några miljöstressorer, var tidig exponering för måttliga nivåer av kortikosteron förknippad med spänst motståndskraft hos vuxna råttor, medan exponering för höga doser var förknippad med stresssårbarhet.
En annan möjlighet är att effekterna av tidig livsspänning på HPA-funktion förmedlas av mödravård. Frekvent mänsklig hantering av råttungar kan orsaka att deras mor uppvisar mer vårdande beteende, såsom slickning och grooming. Nurturant mödravård kan i sin tur förbättra HPA-funktionen på minst två sätt. För det första är mödravård avgörande för att upprätthålla den normala stresshyposvariga perioden (SHRP), som hos gnagare, är de första två veckorna i livet under vilken HPA-axeln i allmänhet inte är reaktiv mot stress. Underhåll av SHRP-perioden kan vara avgörande för HPA-utveckling, och den extrema spänningen från moderns separation, som stör SHRP, kan leda till permanent HPA-dysreglering. Ett annat sätt som mödravård kan påverka HPA-reglering är att orsaka epigenetiska förändringar hos avkomman. Exempelvis har ökad moderslickning och grooming visat sig förändra uttrycket av glutokortikoidreceptorgenen som är inblandad i adaptivt stressrespons. Åtminstone en mänsklig studie har identifierat moderns neurala aktivitetsmönster som svar på videostimuli från moder-spädbarnsseparation som associerade med minskad metylering av glukokortikoidreceptorgener i samband med posttraumatisk stressstörning som härrör från tidig livsspänning. Ändå behövs mer forskning för att avgöra om resultaten i djurmodeller över generationer kan utvidgas till människor.
Även om djurmodeller möjliggör mer kontroll av experimentell manipulation, påverkas tidig livsspänning på HPA-axelfunktion hos människor har också studerats. En befolkning som ofta studeras i denna typ av forskning är vuxna offer för barnmisshandel. Vuxna offer för barnmisshandel har uppvisat ökade ACTH-koncentrationer som svar på en psykosocial stressuppgift jämfört med friska kontroller och patienter med depression men inte barndomsmissbruk.I en studie visar vuxna offer för barnmissbruk som inte är deprimerade ökat ACTH-svar på både exogent CRF och normal kortisolfrisättning. Vuxna offer för barnmissbruk som är deprimerade visar ett trubbigt ACTH-svar på exogen CRH. Ett trubbigt ACTH-svar är vanligt vid depression, så författarna till detta arbete menar att detta mönster sannolikt beror på deltagarens depression och inte deras exponering för tidig livsspänning.
Heim och kollegor har föreslog att tidig livsspänning, såsom missbruk av barn, kan inducera en sensibilisering av HPA-axeln, vilket resulterar i särskilt ökad neuronal aktivitet som svar på stressinducerad CRF-frisättning. Vid upprepad exponering för stress kan den sensibiliserade HPA-axeln fortsätta att hypersekret CRF från hypotalamus. Med tiden kommer CRF-receptorer i den främre hypofysen att bli nedreglerade och producera depression och ångestsymptom. Denna forskning på människor är förenlig med den djurlitteratur som diskuterats ovan.
HPA-axeln var närvarande i de tidigaste ryggradsarterna och har förblivit mycket konserverad av starkt positivt urval på grund av dess kritiska adaptiva roller. Programmeringen av HPA-axeln påverkas starkt av perinatal och örat ungdomsmiljö eller ”tidig miljö”. Maternell stress och olika grader av vård kan utgöra tidiga livsmotstånd, vilket har visat sig påverka djupt, om inte permanent, avkommans stress- och emotionella regleringssystem. Brett studerat i djurmodeller (t.ex. slickning och grooming / LG i råtta) valpar), har konsistensen av mödravård visat sig ha ett kraftfullt inflytande på avkommans neurobiologi, fysiologi och beteende. Medan mödravård förbättrar hjärtrespons, sömn / vaknarrytm och tillväxthormonsekretion hos nyfödda, undertrycker det också HPA-axelns aktivitet. På detta sätt reglerar mödravård negativt stressrespons hos nyfödda och därigenom formar hans / hennes känslighet för stress senare i livet. Dessa programmeringseffekter är inte deterministiska, eftersom den miljö där individen utvecklas kan antingen matcha eller stämma överens med den tidigare ”s” programmerade ”och genetiskt predisponerade HPA-axelreaktiviteten. Även om de primära medlarna för HPA-axeln är kända, återstår den exakta mekanismen genom vilken dess programmering kan moduleras under det tidiga livet att klargöras. Vidare ifrågasätter evolutionära biologer det exakta adaptiva värdet av sådan programmering, dvs huruvida ökad HPA-axelreaktivitet kan ge större evolutionär kondition.
Olika hypoteser har föreslagits i försök att förklara varför tidiga livsmotstånd kan ge resultat som sträcker sig från extrem sårbarhet till motståndskraft, inför senare stress. Glukokortikoider som produceras av HPA-axeln har föreslagits att ge antingen en skyddande eller skadlig roll, beroende på individens genetiska dispositioner, programmeringseffekter av en tidig livsmiljö och matchning eller oförenlighet med ens postnatala miljö. Den prediktiva anpassningshypotesen (1), det tre-träffade begreppet sårbarhet och motståndskraft (2) och moderns förmedlingshypotes (3) försöker belysa hur tidiga livsmotstånd kan differentiera förutsägelse av sårbarhet eller motståndskraft inför betydande stress senare i livet. . Dessa hypoteser är inte ömsesidigt uteslutande utan snarare starkt relaterade och unika för individen.
(1) Den prediktiva anpassningshypotesen: denna hypotes står i direkt kontrast till diatessstressmodellen, som antyder att ackumuleringen av stressfaktorer över en livslängd kan förbättra utvecklingen av psykopatologi när en tröskel har passerat. Prediktiv anpassning hävdar att tidig livserfarenhet inducerar epigenetisk förändring; dessa förändringar förutsäger eller ”sätter scenen” för adaptiva svar som kommer att krävas i hans / hennes miljö. Om ett barn under utveckling (dvs. fostret till nyfödda) utsätts för pågående moderns stress och låga nivåer av mödravård (dvs. tidig livssituation) kommer detta att programmera hans / hennes HPA-axel att vara mer reaktiv mot stress. Denna programmering kommer att ha förutsagt och potentiellt vara anpassningsbar i en mycket stressig, osäker miljö under barndomen och senare liv. Förutsägbarheten för dessa epigenetiska förändringar är dock inte definitivt – beroende främst på i vilken grad individens genetiska och epigenetiskt modulerade fenotyp ”matchar” eller ”felaktiga matchningar” med sin omgivning (se: hypotes (2)).
( 2) Tre-Hit-konceptet för sårbarhet och motståndskraft: denna hypotes säger att inom ett specifikt livssammanhang kan sårbarheten förbättras med kronisk misslyckande att hantera pågående motgångar. Det syftar i grunden till att förklara varför en individ under till synes oskiljbara omständigheter kan hantera motståndskraftigt med stress, medan en annan inte bara klarar dåligt utan också utvecklar en stressrelaterad psykisk sjukdom.De tre ”träffarna” – kronologiska och synergistiska – är som följer: genetisk predisponering (som predisponerar högre / lägre HPA-axelreaktivitet), tidig livsmiljö (perinatal – dvs maternell stress och postnatal – dvs mödravård) och senare liv miljö (som bestämmer matchning / mismatch, liksom ett fönster för neuroplastiska förändringar i tidig programmering). (Figur 1) 6 Begreppet matchning / mismatch är centralt för denna evolutionära hypotes. I detta sammanhang klargörs det varför tidig livsprogrammering i den perinatala och postnatala perioden kan ha valts evolutionärt för. Specifikt, genom att införa specifika mönster för HPA-axelaktivering, kan individen vara mer väl rustad för att klara motgångar i en högspänningsmiljö. Omvänt, om en individ utsätts för betydande tidigt livssvårigheter, ökad HPA-axelreaktivitet kan ”matcha” honom / henne i en miljö som kännetecknas av låg stress. Det senare scenariot kan representera felanpassning på grund av tidig programmering, genetisk predisposition och bristande matchning. Denna obalans kan sedan förutsäga negativa utvecklingsresultat såsom psykopatologier i senare liv.
I slutändan har bevarande av HPA-axeln understrukit dess kritiska anpassningsroller i ryggradsdjur, så också olika ryggradslösa arter över tiden. HPA-axeln spelar en tydlig roll i produktionen av kortikosteroider, som styr många aspekter av hjärnans utveckling och svar på pågående miljöstress. Med dessa resultat har djurmodellforskning tjänat till att identifiera vilka dessa roller är – med avseende på djurutveckling och evolutionär anpassning. I mer prekära, primitiva tider kan en förhöjd HPA-axel ha tjänat till att skydda organismer från rovdjur och extrema miljöförhållanden, såsom väder och naturkatastrofer, genom att uppmuntra migration (dvs. fly), mobilisering av energi, lärande (inför nya, farliga stimuli) samt ökad aptit för biokemisk energilagring. I det moderna samhället kommer uthålligheten hos HPA-axeln och tidig livsprogrammering att få viktiga konsekvenser för rådgivning som förväntas och nya mödrar, såväl som individer som kan ha upplevt betydande tidiga livsmotstånd.