Frameshiftmutation

Flera sjukdomar har ramskiftmutationer som åtminstone en del av orsaken. Att känna till vanliga mutationer kan också hjälpa till med diagnosen av sjukdomen. För närvarande finns det försök att använda ramskiftmutationer fördelaktigt vid behandling av sjukdomar, vilket ändrar aminosyrans läsram.

CancerEdit

Frameshift-mutationer är kända för att vara en faktor i kolorektal cancer liksom andra cancerformer med mikrosatellitinstabilitet. Som nämnts tidigare är det mer sannolikt att ramförskjutningsmutationer förekommer i ett område med upprepad sekvens. När DNA-felaktig reparation inte fixar tillsats eller radering av baser är det mer troligt att dessa mutationer är patogena. Detta kan delvis bero på att tumören inte får veta att den ska sluta växa. Experiment med jäst och bakterier hjälper till att visa egenskaper hos mikrosatelliter som kan bidra till felaktig reparation av DNA-fel. Dessa inkluderar längden på mikrosatelliten, sammansättningen av det genetiska materialet och hur rena upprepningarna är. Baserat på experimentella resultat har längre mikrosatelliter en högre frekvens av ramskiftmutationer. Det flankerande DNA kan också bidra till ramskiftmutationer. Vid prostatacancer ändrar en ramskiftmutation den öppna läsramen (ORF) och förhindrar att apoptos uppträder. Detta leder till en oreglerad tillväxt av tumören. Även om det finns miljöfaktorer som bidrar till utvecklingen av prostatacancer, finns det också en genetisk komponent. Under testning av kodande regioner för att identifiera mutationer upptäcktes 116 genetiska varianter, inklusive 61 frameshift-mutationer. Det finns över 500 mutationer på kromosom 17 som verkar spela en roll i utvecklingen av bröst- och äggstockscancer i BRCA1-genen, varav många är ramskift.

Crohns sjukdomRedigera

Crohns sjukdom har en koppling till NOD2-genen. Mutationen är en insättning av en cytosin i position 3020. Detta leder till ett för tidigt stoppkodon, vilket förkortar proteinet som ska transkriberas. När proteinet kan bildas normalt, svarar det på bakteriella liposackarider, där 3020insC-mutationen förhindrar att proteinet reagerar.

Cystisk fibrosRedigera

Cystisk fibros (CF) är en sjukdom baserat på mutationer i CF-transmembran konduktansregulator (CFTR) -genen. Det finns över 1500 mutationer identifierade, men inte alla orsakar sjukdomen. De flesta fall av cystisk fibros är ett resultat av ∆F508-mutationen, som raderar hela aminosyran. Två ramskiftmutationer är av intresse för diagnos av CF, CF1213delT och CF1154-insTC. Båda dessa mutationer förekommer vanligtvis tillsammans med minst en annan mutation. De leder båda till en liten minskning av lungfunktionen och förekommer hos cirka 1% av de testade patienterna. Dessa mutationer identifierades genom Sanger-sekvensering.

HIVEdit

CCR5 är en av de cellinmatningsfaktorer associerade med HIV, oftast involverad i icke-syntcytiuminducerande stammar, är tydligast hos HIV-patienter i motsats till AIDS-patienter. En radering på 32 baspar i CCR5 har identifierats som en mutation som förnekar sannolikheten för en HIV-infektion. Denna region på den öppna läsramen ORF innehåller en ramförskjutningsmutation som leder till ett för tidigt stoppkodon. Detta leder till förlust av HIV-coreceptor-funktionen in vitro. CCR5-1 anses vara vildtypen och CCR5-2 anses vara den mutanta allelen. De med en heterozygot mutation för CCR5 var mindre mottagliga för utvecklingen av HIV. I en studie, trots hög exponering för HIV-viruset, fanns det ingen homozygot för CCR5-mutationen som testade positivt för HIV.

Tay – Sachs sjukdom Redigera

Tay – Sachs sjukdom är en dödlig sjukdom som drabbar centrala nervsystemet. Det finns oftast hos spädbarn och små barn. Sjukdomsprogression börjar i livmodern men symtomen uppträder först förrän 6 månader. Det finns inget botemedel mot sjukdomen. Mutationer i β-hexosaminidas A (Hex A) -genen är kända för att påverka början av Tay-Sachs, där 78 mutationer av olika typer beskrivs, varav 67 är kända för att orsaka sjukdom. De flesta observerade mutationerna (65/78) är enstaka basersubstitutioner eller SNP, 11 deletioner, 1 stora och 10 små och 2 insättningar. 8 av de observerade mutationerna är frameshift, 6 strykningar och 2 insättningar. En 4-basparinsättning i exon 11 observerades i 80% av Tay-Sachs-sjukdomens närvaro i den Ashkenazi judiska befolkningen. Framhiftmutationerna leder till ett tidigt stoppkodon som är känt för att spela en roll i sjukdomen hos spädbarn.Fördröjd sjukdom verkar orsakas av fyra olika mutationer, varav en 3-baspar-radering.

Smith – Magenis syndrom Redigera

Smith – Magenis syndrom (SMS) är ett komplext syndrom som involverar intellektuella funktionshinder, sömnstörningar, beteendeproblem och olika kraniofaciala, skelett- och viscerala anomalier. Majoriteten av SMS-fall har en ~ 3,5 Mb gemensam radering som omfattar retinsyrainducerad-1 (RAI1) -genen. Andra fall illustrerar variation i SMS-fenotypen som inte tidigare visats för RAI1-mutation, inklusive hörselnedsättning, frånvaro av självmissbrukande beteenden och milda globala förseningar. Sekvensering av RAI1 avslöjade mutation av en heptamericC-kanal (CCCCCCC) i exon 3 vilket resulterade i ramskiftmutationer. Av de sju rapporterade ramskiftmutationer som förekommer i poly-C-kanaler i RAI1, förekommer fyra fall (~ 57%) vid detta heptameriska C-kanal. Resultaten indikerar att denna heptameriska C-kanal är en föredragen rekombination av hotspot-insättning / -deletion (SNindels) och därför ett primärt mål för analys hos patienter som misstänks för mutationer i RAI1.

Hypertrofisk kardiomyopati Redigera

Hypertrofisk kardiomyopati är den vanligaste orsaken till plötslig död hos unga människor, inklusive utbildade idrottare, och orsakas av mutationer i gener som kodar för proteiner från hjärtsarkomeren. Mutationer i Troponin C-genen (TNNC1) är en sällsynt genetisk orsak till hypertrofisk kardiomyopati. En ny studie har visat att en frameshiftmutation (c.363dupG eller p.Gln122AlafsX30) i Troponin C var orsaken till hypertrofisk kardiomyopati (och plötslig hjärtdöd) hos en 19-årig man.

CuresEdit

Det är sällsynt att hitta botemedel mot sjukdomar orsakade av ramskiftmutationer. Forskning om detta pågår. Ett exempel är en primär immunbrist (PID), ett ärftligt tillstånd som kan leda till en ökning av infektioner. Det finns 120 gener och 150 mutationer som spelar en roll i primära immundefekter. Standardbehandlingen är för närvarande genterapi, men detta är en mycket riskabel behandling och kan ofta leda till andra sjukdomar, såsom leukemi. Genterapiprocedurer inkluderar modifiering av zink-fringer-nukleasfusionsproteinet, klyvning av båda ändarna av mutationen, vilket i sin tur tar bort det från sekvensen. Antisense-oligonukleotidmedierad exonhoppning är en annan möjlighet för Duchennes muskeldystrofi. Denna process gör det möjligt att passera över mutationen så att resten av sekvensen förblir i ram och proteinets funktion förblir intakt. Detta botar dock inte sjukdomen utan behandlar bara symtom och är bara praktiskt i strukturella proteiner eller andra repetitiva gener. En tredje form av reparation är återvändande mosaik, som naturligt förekommer genom att skapa en omvänd mutation eller en mutation på en andra plats som korrigerar läsramen. Denna reversering kan hända genom intragenisk rekombination, mitotisk genkonvertering, andra plats DNA-glidning eller platsspecifik reversion. Detta är möjligt vid flera sjukdomar, såsom X-bundet svår kombinerad immunbrist (SCID), Wiskott – Aldrich syndrom och Bloom syndrom. Det finns inga läkemedel eller andra farmakogenomiska metoder som hjälper till med PID.

Ett europeiskt patent (EP1369126A1) 2003 av Bork registrerar en metod som används för att förebygga cancer och för den botande behandlingen av cancer och precancers som DNA -avvikande reparationsbrist (MMR) sporadiska tumörer och HNPCC-associerade tumörer. Tanken är att använda immunterapi med kombinatoriska blandningar av tumörspecifika ramskiftmutationer härledda peptider för att framkalla ett cytotoxiskt T-cellsvar specifikt riktat mot tumörceller.