PITTSBURGH – Forskare har strävat efter framgångsrika ögontransplantationer i århundraden. Tidiga försök läste som Mary Shelleys dagbok: att implantera en hunds öga i en råttans ljumska, transplantera en råtta i en annan råttas hals, plocka ett fårs öga från en sockel och placera den i den andra.
Men aldrig har en helögttransplantation genomförts med framgång hos en levande person. Ögans komplexa nät av muskler, blodkärl och nerver – kopplade direkt till hjärnan – har dömt tidigare experiment till misslyckande.
Nu syftar ett team av transplantationskirurger i Pittsburgh att vända tidvattnet, och de är hoppfulla att de kan göra det under det kommande decenniet genom att använda givarögon för att återställa synen hos människor som har drabbats av traumatiska ögonskador.
Annons
”Jag hoppas att vi om 10 år kommer att göra ögontransplantationer hos människor”, säger Dr. Kia Washington, plastikkirurg vid University of Pittsburgh Medical Center och chef för forskargruppen. ”Det finns människor som är uppenbarligen mycket skeptiska av uppenbara skäl. Det är ett slags månskott. ”
Och det är ett månskott som är av särskilt intresse för Försvarsdepartementet, som är projektets huvudfinansierare. Traumatiska ögonskador är det fjärde vanligaste stridsåret för amerikanska soldater. Räknar både soldater och civila, nästan 1 miljon amerikaner lever med nedsatt syn på grund av ögonskada. Med givarögon tror Washington och hennes kollegor att många en dag skulle kunna se igen.
Sutur syn
De första rapporterade ögontransplantationsförsöken på djur började på 1800-talet och nådde sin topp under andra världskriget. Så sent som 1977 drog en arbetsgrupp vid National Eye Institute, efter tankeväckande laboratorieundersökning, slutsatsen att hela ögontransplantationer inte kunde lyckas. Dessa experiment plågades av problem med immunavstötning, otillräckligt blodflöde och brist på nervfunktion.
Annons
Om det transplanterade ögat är någonsin att se, nervförbindelser är viktiga – och också den mest komplicerade delen av en ögontransplantation. Synnerven, som ansluter ögat till hjärnan, är en del av centrala nervsystemet, tillsammans med hjärnan och ryggmärgen. Medan nerver någon annanstans i kroppen – till exempel de i fingrarna eller i hårbotten – överlever skador och regenererar sig lätt, är centrala nervsystemet inte så motståndskraftigt.
Men Washington och teamet har börjat knäcka kod för den optiska nerven, som håller cellerna vid liv utanför kroppen och lockar den att växa tillbaka i ett givardjur. , Sa Washington, som har tillåtit transplantationer som tidigare var omöjliga.
”Tio år, 20 år innan handtransplantation inträffade, fanns det mycket skepsis och helt enkelt var tekniken inte där,” sa Washington. ”Du kan argumentera för samma sak med ögontransplantation.”
Teamet tog ett stort steg framåt förra månaden med ett dokument som visar en framgångsrik transplantation av en råtta i en annan råtta, inklusive att gå med optiska nerver. Orgeln var frisk och levande upp till två år senare. Nästa steg, med DoD-finansiering, är att regenerera nerverna för att faktiskt återställa synen hos gnagare, primater och så småningom människor.
”Utvecklingen av råttmodellen, av Kia, är en enorm framsteg när det gäller att kunna genomföra den komplexa vetenskap som behövs för att framgångsrikt transplantera ett helt öga, ”säger Rob Nickells, en medarbetare med Washington som är professor i oftalmologi och visuell vetenskap vid University of Wisconsin.” Jag skulle med säkerhet säga att med tanke på framgången för frågor, hon kommer att vara den första kirurgen som uppnår denna prestation. ”
En nervfråga
Nyckeln till dessa ögontransplantationer, säger gruppmedlemmarna, är problemet med den känsliga synnerven. Det första hindret var helt enkelt att hålla nerven vid liv.
”Att bara skörda ett öga för transplantation säger till alla celler att de måste dö,” sa Nickells.
I tester på möss nollade Nickells in på BAX-genen, en nyckelspelare som orkestrerar celldöd. 2010 upptäckte han att möss utan denna gen inte tappade någon av sina optiska nervceller efter skada, även år senare – medan i en normal mus alla celler var döda inom tre veckor.
Sedan dess har Nickells arbetat med hur genuttryck – inte bara närvaron av BAX eller andra gener – påverkar neurons överlevnad. I framtiden planerar han att börja söka efter en läkemedelskandidat som kan blockera BAX, som teoretiskt sett kan läggas till den lösning som bevarar givarens öga tills den kan överföras till mottagaren.
Det andra hindret efter att ha hållit cellerna vid liv, faktiskt sporrar nerven att växa. Givarnerven kan inte bara gå samman med mottagarstubben utan måste åter växa hela vägen från ögat till hjärnan. Hos vuxna saknar nervceller denna tillväxtförmåga, men Harvard Medical School-professor i neurologi Zhigang Han har arbetat med Washington för att försöka vända tillbaka klockan.
”Vi måste hitta ett sätt att omprogrammera. gamla neuroner att vara unga nervceller, ”sade han.” Vuxna neuroner har ingen tillväxtförmåga. På något sätt måste vi få dem att växa igen. ”
I januari publicerade han och hans team en uppsats som visar att en ny läkemedelscocktail kan göra exakt det hos möss. Läkemedlet inaktiverar en tumörundertryckningsväg och gör att nervceller kan växa. När forskare skar optikvägen strax utanför hjärnan växte nerven igen för att överbrygga klyftan inom 28 dagar.
Men kunde mössen faktiskt se? För att svara på den här frågan visade forskarna åtta veckor efter skada mössen en roterande trumma målad med vertikala svarta och vita ränder. En vanlig mus vänder naturligtvis huvudet för att följa ränderna. Mössen med regenererade nerver ryckte inte ut, vilket tyder på att de inte kunde se.
Han insåg att detta misslyckande med att återställa synen hände eftersom de nyvuxna nerverna skilde sig på ett nyckel sätt från normala nerver: De saknade isolering, så att elektriska signaler från ögat minskade innan de kom till hjärnan.
Detta, visste han, är exakt samma problem som man ser i nerverna hos personer med multipel skleros. Så forskarna gav samma möss MS-läkemedlet 4-AP, och tre timmar senare testade de igen. Plötsligt började djuren flytta sina huvuden som svar på den roterande trumman. Blinda möss kunde återigen se.
Att se framtiden
Att uppnå en liknande bedrift hos människor kan vara möjligt inom tio år, säger Stanford docent i neurobiologi och oftalmologi Andrew Huberman, som inte är inblandad i Washingtons forskning. Men han säger att det är en väg som är mindre vettigt än att använda nyare tillägg till den biomedicinska verktygslådan.
”Jag tror inte att vi bara kommer att ta ett öga från en nyligen avliden person och uttrycka det på någon annan … och den personen kommer att se ”, sa Huberman.” Jag tror att det kommer att bli en kombination av biologik och teknik ”- som till exempel att kombinera ett givaröga med neurala stamceller.
Om forskare kunde odla en ny näthinna på donatorögat från stamceller, sa Huberman, skulle de friska retinala nervcellerna lättare kunna odla projektioner som kan sträcka sig hela vägen till hjärnan.
Oavsett tillvägagångssätt, många utmaningar väntar. Nickells har arbetat med möss vars optiska nerver krossades, så det återstår att se om samma principer fungerar när nerven skärs. Och Hans team har lyckats återfå gnagarens optiska nerv på högst 1 centimeter; som jämförelse är avståndet från ögat till hjärnan hos en människa en klyfta.
För Washington innebär nästa steg att hitta icke-invasiva sätt att övervaka möjlig avstötning av givarögat hos både råttor och primater. Detta kommer att hindra henne från att behöva biopsa ögat för att leta efter avstötning, vilket är det vanliga sättet att övervaka andra typer av transplantationer. När hon väl har identifierat avstötning vill hon se hur ögat reagerar på de vanliga immunsuppressiva läkemedlen.
De första mänskliga mottagarna av hela ögontransplantationer, förutspår Washington, kommer att vara de som redan är planerade för en ansiktstransplantation. Många av dessa patienter är blinda och kommer att behöva ta immunsuppressiva läkemedel oavsett, så risken mot belöningsförhållandet för att transplantera ögat är mycket lågt.
Och trots de hinder som ligger framför oss, anser Washington att transplantation är det bästa sättet framåt. vid behandling av synförlust från ögonskada. ”Särskilt i den traumatiska inställningen handlar det verkligen om att kunna återställa form och funktion kombinerat i en procedur.”