Genterapi
Efter många år av framgångsrika studier på djur som drabbats av RP är en spännande ny utveckling inom RP-forskning resultatet av tre oberoende mänskliga kliniska försök med genterapi för LCA orsakad av RPE65-genmutationer. Deltagare i dessa försök har behandlats med en eller flera injektioner under näthinnan av speciellt konstruerade viruspartiklar som innehåller normala kopior av RPE65-genen för leverans till de sjuka cellerna hos drabbade patienter. Alla tre av dessa milstolpsstudier, med olika metoder för bedömning av synfunktionen, har visat förbättrad syn hos praktiskt taget alla patienter. Dessa mycket uppmuntrande studier öppnar möjligheten att korrigering av den underliggande genetiska defekten inuti näthinnan via genterapi kan användas för att behandla de flesta, om inte alla, former av RP och relaterade störningar. Ytterligare studier krävs dock för att verifiera denna möjlighet och för att identifiera lämpligt ”terapeutiskt fönster” inom vilket effektiviteten av genterapi kan uppnås och maximeras. Dessutom finns det bevis för att trots förbättringar som patienter upplever efter att ha fått genterapibehandlingar, sjukdomsprogressionen i de behandlade områdena kan fortfarande inträffa över tiden. Således fortsätter ytterligare förfining av genterapi, inklusive ökande nivåer av genuttryck i målcellerna, pågår.
Mycket nyligen uppmuntrande studier av genterapi i en naturligt förekommande hundmodell av X-länkad RP kopplad till mutationer i RPGR-genen har lagt grunden för humana genterapiförsök också av denna form av RP och denna brittiska studie rekryterar för närvarande deltagare (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT03116113 Andra mänskliga, fas I / II-genterapiförsök pågår för närvarande över hela världen för kororoideremi. I USA finns det flera platser (ClinicalT rials.gov-identifierare: NCT02341807 och NCT02553135), i Tyskland (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT02553135) och i Storbritannien (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT01461213). Ytterligare genterapiförsök pågår för närvarande eller ABCA4-länkad recessiv Stargardt makuladystrofi (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT01367444), X-länkad retinoschisis (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT02317887) och för Usher syndrom typ IB kopplad till mutationer i MYO7A-genen ( ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT01505062). Fler sådana prövningar för andra tillstånd förväntas under de närmaste åren.
Genterapi är endast möjlig hos patienter vars genetiska orsak har upptäckts; Dessutom har genterapi för andra typer av RP än en recessiv som LCA ännu inte prövats hos människor. För närvarande är denna behandling inte möjlig för alla RP-patienter, och för vissa kan det bli möjligt om bara ett par år framöver. Därför förblir andra behandlingsstrategier viktiga att använda och följa.
Behandlingsstrategier som kan användas som ett alternativ till, eller i tillägg till, genterapi kan vara genspecifika eller genoberoende.
Genspecifika terapier
Som med genterapi, för att dra nytta av dessa behandlingar, måste patienterna känna till den specifika genetiska orsaken till sin individuella sjukdom. Molekylär genetisk diagnostisk testning är nu tillgänglig för de flesta om inte alla gener. Därför, när det är möjligt, rekommenderas testning under ledning av en erfaren oftalmisk genetiker starkt för alla patienter, eftersom detta inte bara kan ge mycket större diagnostisk noggrannhet utan också öppnar dörren för en mängd nya och kommande behandlingsalternativ.
Förutom genterapi i sig riktar sig behandlingar som faller inom denna kategori mot genetiskt definierade patientgrupper som är mer benägna att svara på en viss behandling beroende på vissa genetiska egenskaper. Exempel på detta inkluderar:
a) Patienter som delar en viss typ av mutation: till exempel nonsensmutationer som leder till trunkering av proteinet som produceras av genen i fråga kan i teorin övervinnas av vissa läkemedel. Denna typ av läkemedel studeras för närvarande i en lungsjukdom som kallas cystisk fibros. Retinala störningar där nonsensmutationer är särskilt vanliga inkluderar choroideremia och, i mindre utsträckning, vissa former av X-länkad RP, men nonsensmutationer har rapporterats för nästan alla former av RP och relaterade störningar. Därför, om sådana behandlingar skulle bevisas säkra och effektiva, finns det en möjlighet att patienter med någon form av RP kan dra nytta av sådana läkemedel om deras sjukdom orsakas av denna kategori av mutationer.
b) Patienter med mutationer i olika gener men som resulterar i samma nettomolekylära effekt: till exempel kan mutationer som resulterar i total felvikning av det kodade proteinet delvis övervinnas av molekyler som utövar en chaperone-effekt. Ett sådant läkemedel av denna typ kan vara valproinsyra (VPA), ett läkemedel som länge är känt som ett effektivt läkemedel för anfallssjukdomar.En studie om felveckade molekyler av rodopsin, som är en vanlig orsak till dominerande RP, visade att VPA kan förbättra vikningen av muterade molekyler som är ansvariga för dominerande RP. Detta tyder på att patienter med genetiska mutationer som påverkar vikningen av det kodade proteinet kan dra nytta av VPA och eftersom felveckning är ett vanligt problem i dominerande RP och anekdotiska, öppna bevis tyder på att VPA kan kunna förbättra synfältets storlek i dominerande RP , en fas II-studie av VPA på patienter med dominerande RP (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT01233609) har slutförts och studieresultat väntar. Den exakta VPA-dosen som kan vara effektiv vid RP, om någon, är för närvarande inte känd, och VPA kan ha allvarliga biverkningar, särskilt hos gravida kvinnor. Därför varnas RP-patienter starkt för att vänta på resultatet av denna dubbelmaskerade, randomiserade, placebokontrollerade multicenterstudie innan de begär VPA-recept om läkemedelsdosering.
c) Patienter som delar mutationer i samma gen som leder till samma, sjukdomsframkallande nedströmsdefekt: till exempel sjukdomar där vissa karotenoidmolekyler som är oumbärliga för syn inte kan återvinnas på grund av en defekt i enzymet som behövs för att slutföra återvinningsprocessen skulle kunna övervinnas genom att behandla patienter med en syntetisk version av den nödvändiga karotenoiden som kringgår den enzymatiska defekten. Ett sådant exempel är (en pågående prövning av) ett syntetiskt derivat av vitamin A, kallat förening QLT091001. Enzymet som produceras av LRAT-genen är nödvändigt för återvinning av speciellt formade vitamin A-molekyler som stavar i näthinnan behöver nattsyn. När denna återvinningsprocess störs på grund av mutationer i LRAT-genen, upplever patienter nattsynproblem och utvecklar en form av recessiv RP. Oral administrering av QLT091001 på experimentell, öppen etikett hos patienter med RP som härrör från LRAT-mutationer har rapporterats förbättra deras synfält avsevärt. Av denna anledning är för närvarande två studier av QLT091001 slutförda (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT01014052 och NCT01521793) med resultat listade som väntande.
Genoberoende terapier
Dessa tillvägagångssätt syftar till att ge nytta för näthinnans hälsa över hela linjen. , oavsett genetisk orsak. Näringsbehandlingarna som vitamin A-palmitat och lutein illustrerade tidigare faller inom denna kategori. Andra sådana exempel inkluderar:
Ciliär neurotrofisk faktor (CNTF). En sådan behandling som för närvarande studeras i kliniska prövningar av RP är en tillväxtfaktor, känd som ciliär neurotrofisk faktor, eller CNTF, som levereras till näthinnan via små porösa kapslar i vilka levande celler konstruerade för att producera en specifik mängd CNTF fångas och hålls på plats av specialställningar. Kapselns speciellt utformade porösa natur gör att näringsämnen tränger in samtidigt som CNTF också lämnar kapseln för långsam frisättning inuti ögonkulans glaskropp och diffusion till näthinnan. En fas I-säkerhetsstudie, som inte bara visade utmärkt säkerhet utan också föreslog möjliga förbättringar av vissa aspekter av synfunktionen i några av de behandlade ögonen, har slutförts framgångsrikt.
CNTF fas II / III kliniska prövningar med denna speciella egenutrustning på ett dussin olika platser i USA har nyligen slutförts. Två studier av RP har nyligen avslutats: CNTF3-studien syftar till att bedöma effekten av de CNTF-frisättande implantaten på synskärpa vid avancerad RP ett år efter att implantaten hade placerats i ögat; CNTF4-studien var en tvåårsstudie som syftade till att bedöma implantatens effekt på synkänslighet över det centrala synfältet hos patienter med tidigare stadier av RP. Dessutom utfördes en CNTF2-studie på patienter med torr form av åldersrelaterad makuladegeneration (torr AMD eller ”geografisk atrofi”). Dessa fas II / III-studier bekräftade säkerheten för de implanterade enheterna men nådde inte deras terapeutiska mål. , där behandling med CNTF-frisättande implantat inte kan betraktas som en lämplig behandling för RP eller torr AMD just nu. Några uppmuntrande delanalyser efter försök indikerade att implantaten hade någon effekt. Retinal tjocklek var genomgående högre i behandlade ögon än de andra ögonen som inte fick implantaten i alla tre försöken. Studier av makulära koner med hjälp av en framväxande bildteknik baserad på principen om ”adaptiv optik” föreslog att makulära koner kunde ha bevarats bättre i ögon som fick implantaten än de andra ögonen. Inget av dessa var primära resultatmått för CNTF-prövningarna, varigenom dessa skäl var otillräckliga för att anse att implantaten var effektiva enligt FDA-standarder. Långtidsuppföljning av behandlade patienter pågår fortfarande för att avgöra om en gynnsam effekt av implantaten kan upptäckas vid senare tidpunkter.Om CNTF kommer att omprövas för utredning av RP, AMD och relaterade sjukdomar i framtiden är för närvarande inte känt. CNTF-prövningarna visade dock att enheten är säker och därför kan användas med olika behandlingar i framtiden och föreslog att inkludering av avbildningsresultat i framtida prövningar kanske skulle kunna fånga svar på behandlingen bättre än globala funktionella resultat . Det är fortfarande lite osäkert hur man bäst kan relatera avbildningsresultat till standard och allmänt accepterade synfunktionsresultat som synskärpa och synfält.
Brimonidintartrat. En nyss genomförd studie är den av ett mikroimplantat, som kallas posterior segment drug delivery system, som injiceras inuti ögonkulans vitrealkammare och som är utformad för att över tid frigöra ett läkemedel, kallat brimonidintartrat (ClinicalTrials.gov-identifierare : NCT00661479). Tre olika doser av detta läkemedel testades i ett öga hos patienter med RP (på en enda studieplats i USA och på tre platser i Europa). Detta läkemedel har funnits på marknaden som ett ögondroppe för att sänka ögontrycket hos patienter med glaukom i flera år. Flera bevis föreslog att brimonidintartrat har neuroprotektiv potential på synnerven. Ytterligare in vitro-studier visade den starka neuroprotektiva potentialen hos detta specifika läkemedel på degenererande stav- och konceller i näthinnan. Dessa resultat läggs till andra studier om relaterade föreningar, som också hade visat en betydande retinal neuroprotektiv potential. Trots den betydande potential som brimonidintartrat uppvisade, begränsade svårigheterna att leverera en adekvat dos till näthinnan genom användning av enkla ögondroppar, i kombination med en relativt hög frekvens av intolerans för topisk administrering, användningen av denna potentiella behandling. Den nya leveransstrategin som har utvecklats av det sponsrande företaget till denna prövning öppnar dörren för en omvärdering av denna behandlingsstrategi och dess möjliga användning för att ge neuroskydd till degenererande näthinnan hos RP-patienter. Resultaten av denna fas I / II-studie publicerades nyligen och visade blygsamma förändringar i syn och kontrastkänslighet i de implanterade ögonen. Implantation var förknippad med avsevärd risk, 2 av de 21 deltagarna upplevde allvarliga biverkningar som synkope och myelit.
Antioxidanter. Oxidativ skada har visat sig vara en viktig bidragsgivare till koncelldöd i djurmodeller av RP. Det har visat sig att främjande av konöverlevnad är möjlig hos möss som behandlas med ett derivat av N-acetylcystein (NAC), en effektiv antioxidant med en utmärkt säkerhetsprofil och som använts i decennier i Europa för behandling av andra, icke-relaterade tillstånd. En klinisk fas 1-test testar för närvarande effekten av oral NAC i RP (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT03063021).
Rekombinant human nervtillväxtfaktor (hNGF). Det pågår en pågående randomiserad klinisk fas II-studie (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT02609165) som undersöker den terapeutiska potentialen för rekombinant humant nervtillväxtfaktor ögondroppar vid behandling av RP. Rekombinant hNGF har visat sig främja fotoreceptoröverlevnad i musmodeller av RP. Dessutom fann en pilotstudie som testade rekombinant murin NGF-ögondroppar hos 8 patienter med avancerad RP inga allvarliga biverkningar eller förlust av synfunktion. En minoritet av dessa patienter visade en trend mot förbättrad synfunktion genom synfält och elektroretinografisk testning.
Vävnadstransplantation. En fas II-studie av fetal retinal vävnadstransplantation i ögonen på patienter med avancerad RP har slutförts (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT00345917). Interimsresultat efter ett års uppföljning hos ett av de deltagande försökspersonerna har rapporterats, vilket tyder på att inte den transplanterade vävnaden avvisas och en progressiv och ihållande förbättring av synskärpan från 20/800 vid baslinjen till 20/160 vid ett år. Anmälan till denna studie, som syftar till att rekrytera tio försökspersoner, har slutförts och resultaten har inte publicerats.
Human retinal stamceller. Det pågår för närvarande en klinisk studie som testar säkerheten vid injektion av humana retinala stamceller i retinitis pigmentosa (ClinicalTrials.gov identifierare: NCT02320812). Tidiga resultat har varit lovande och studien kommer att gå vidare till fas II. Resultat förväntas inom de närmaste åren. Som en försiktighetsanmärkning finns det tecken på allvarlig synförlust inklusive fullständig blindhet efter okulär injektion av autologa fettstammar ”stamceller” från en oreglerad klinik i USA. Det fanns inga kliniska prövningar som stödde dessa behandlingar och det är av yttersta vikt att vänta på resultaten av kliniska prövningar som testar säkerheten och effekten av dessa nya behandlingar innan de genomgår behandling.
Transcorneal elektrisk stimulering (TES).Okulär elektrisk stimulering har prövats för en mängd olika oftalmiska tillstånd som sträcker sig från glaukom till amblyopi medan mer intresse har fokuserats på traumatisk eller nonarteritisk optisk neuropati eller långvarig retinal artär ocklusion. En nyligen genomförd 1 års prospektiv randomiserad och delvis blindad studie genomfördes på 24 RP-patienter. TES applicerades i 30 minuter i veckan i 6 veckor i behandlingsgrupperna. Studien visade att TES var säkert att använda i RP. Resultaten pekade på en positiv trend. Statistiskt signifikanta förbättringar av synfältförlust och ERG-respons hittades bland den grupp som behandlades med den högsta amplituden av stimulering. I avsaknad av avgörande bevis till förmån för effekten av denna behandlingsmetod förblir emellertid denna metod experimentell och kan ännu inte rekommenderas med avseende på bevisad effekt.
Akupunktur. Anekdotiska rapporter finns att akupunktur kan vara till nytta för RP. Hittills finns det dock inga peer-reviewed publikationer som stöder de påstådda fördelarna med denna behandlingsmetod, och även om det inte är känt för att vara skadligt är dessa behandlingar verkligen inte billiga. Således varnas patienter med RP och relaterade sjukdomar från att delta i behandlingssessioner med obevisad effekt tills slutgiltiga resultat kommer att publiceras i den peer-reviewed litteraturen.
Artificiell vision
Dessa tillvägagångssätt är också i huvudsak gen- oberoende, men är för närvarande reserverade för RP-patienter i slutstadiet som inte längre är berättigade till andra behandlingsmetoder och inkluderar för närvarande följande:
Konstgjorda näthinneaimplantat. Patienter med svår synförlust till ljusuppfattning eller mindre i båda ögonen är berättigade att få denna typ av tillvägagångssätt. Konstgjorda retinaimplantat är av två olika typer: subretinal (dvs. implanterad under näthinnan) och epiretinal (dvs. implanterad på ytan av näthinnan). Ur terapeutisk synvinkel är det längst framåt i godkännandeprocessen Argus II epiretinalimplantat, en klinisk fas II-studie med titeln ”Argus” II Retinal Stimulation System Feasibility Protocol för att testa säkerheten och effekten för att återställa synskärpa hos patienter med mycket avancerad RP (med en rest av blott ljusuppfattning eller mindre i varje öga) slutfördes nyligen.Argus II artificiellt näthinnanimplantat utvecklades av Second Sight i samband med Artificial Retina Project Consortium sponsrat av Department of Energy. Denna studie genomfördes vid flera platser i USA, anmälan till denna studie är för närvarande slutförd (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT00407602). Preliminära resultat har rapporterats och verkar mycket uppmuntrande. En ny studie visade att tjugofyra av 30 patienter förblev implanterade med fungerande Argus II-system. 5 år efter implantationen. Patienterna presterade signifikant bättre med Argus II på än av för all synfunktion t estes och funktionella synuppgifter. En genomgång av Argus II-implantationsstudier fann förbättringar i livskvalitet och visuella resultat tillsammans med höga implantationskostnader bland dem som behandlades med Argus II. Argus II-enheten är för närvarande FDA-godkänd och omfattas till stor del av Medicare från implantation hos patienter med RP. Rehabilitativa åtgärder efter att ha fått detta implantat är nödvändiga för att lära sig väl hur man kan dra nytta av Argus II-implantatet och för att mogna alla fördelar med denna enhet.
En subretinal enhet utvecklas i Europa av det tyska företaget Retina Implant. AG. Elektroderna i detta implantat fungerar i huvudsak på samma sätt som Argus II-implantatet, men behandlingen kräver en annan kirurgisk metod för att sätta in implantatet under näthinnan. En potentiell fördel med detta tillvägagångssätt är att ingen extern glasögonmonterad kamera krävs och att mottagaren av implantatet kan fortsätta att titta på föremål med sina naturliga ögonrörelser. På grund av denna skillnad utvärderas denna typ av implantat också för patienter med makuladegeneration. Försök för RP övervägs också i USA och, om det visar sig vara säkert och framgångsrikt, kan denna teknik utgöra ett viktigt alternativ till den epiretinala Argus II-metoden.
Optogenetics. Denna behandlingsmetod är en form av genterapi som inte är specifik för genen som orsakar den primära sjukdomen men som använder genterapitekniken (dvs. överföra en gen med modifierade viruspartiklar) till retinala celler. Men med optogenetik är generna som levereras ljuskänsliga gener härledda från alger som kan förstärka eller ge nya ljuskännande egenskaper till celler i näthinnan som normalt inte har dem själva, såsom de bipolära cellerna (BCs, som är cellerna som ansluter fotoreceptorerna till nästa visuella stationer, retinala ganglionceller, eller RGC: er), eller till RGC: er, som normalt har begränsade ljuskänsliga möjligheter på egen hand.Om transfekteras med en av dessa alger-härledda gener (channelrhsodopsin-2 eller halorhodopsin) kan antingen BC eller RGC få förmågan att känna ljus på en mycket högre nivå. Dessa ljusavkännande receptorer kan också byggas in i verkliga artificiella näthinneaimplantat, och denna möjlighet övervägs. Under tiden har dock den grundläggande transfektionstekniken, levererad genom intravitreal injektion, avancerat snabbt i utvecklingsledningen och är redan i fas I / II-kliniska studier för avancerad RP (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT02556736). Vid denna tidpunkt betraktas detta tillvägagångssätt främst som ett alternativ till artificiella näthinnans implantat för patienter med avancerad RP med den grundläggande skillnaden att endast algenerna är artificiellt implanterade i näthinnan, men ingen fysisk anordning behöver faktiskt implanteras. Det är möjligt att, om detta tillvägagångssätt visar sig vara både säkert och effektivt, kan vidareutvecklingen sträcka sig till mindre allvarliga stadier av RP och kanske även till andra förhållanden.
Slutligen ger Foundation Fighting Blindness en sammanfattning av kliniska prövningar utförda för RP och andra sjukdomar på deras webbplats (http://www.fightblindness.org).
Information om aktuella kliniska prövningar publiceras på Internet www.clinicaltrials.gov. Alla studier som får amerikansk statlig finansiering, och vissa stöds av den privata industrin, publiceras på denna statliga webbplats.
För information om kliniska prövningar som utförs vid NIH Clinical Center i Bethesda, MD, kontakta NIH Patient Rekryteringskontor:
Avgiftsfritt: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
E-post:
Några aktuella kliniska prövningar publiceras också på följande sida på NORDs webbplats:
För information om kliniska prövningar sponsrade av privata källor, kontakta:
För information om kliniska prövningar som genomförts i Europa, kontakta:
Kontakt för ytterligare information om retinitis pigmentosa:
Alessandro Iannaccone, MD, MS
professor i oftalmologi
chef för hertigcentrum för retinal degenerationer & Oftalmiska genetiska sjukdomar
och Duke Eye Center Visual Function Diagnostic Laboratory
Duke University Medical Center, 2351 Erwin Road, DUMC Box 3802
Durham, NC 277 10
klinik & Diagnostic Lab Coordinator: (919) 684-1857
E-post: