Bernie Macs influenser var från The Three Stooges och lyssnade på stand-up komiker Richard Pryor och Redd Foxx. Mac började som stand-up komiker i Chicagos Cotton Club. Efter att han vann Miller Lite Comedy Search 32 år gammal började hans popularitet som komiker växa. En föreställning på HBO: s Def Comedy Jam kastade honom i rampljuset; efter att Martin Lawrence inte kunde lugna en allt mer fientlig publik gick Mac ut på scenen och sa berömdt, ”Jag är inte rädd o” ni mothafuckas ”och berättade för publiken att han ”kom inte hit utan dumhet”. Macs komedi och oräddhet på scenen cementerade sitt rykte med fans och kollegor. Mac öppnade för Dionne Warwick, Redd Foxx och Natalie Cole. Han spelade en liten roll i 1994: s House Party 3 som farbror Vester. Han hade också en kortlivad talkshow på HBO med titeln Midnight Mac. Senare spelade Mac också i mindre roller, Mac spelade Mr. Johnson, som inte var nonsens ägare till ett galler och matställe i filmen BAPS, och han fick sin stora paus som ”Pastor Clever” i Ice Cube 1995-film från fredag. den rollen, Mac valdes selektivt för att spela titelrollen, The Wiz i Apollo Revival of the Wiz 1995. Mac hade sin första huvudroll som ”Dollar Bill”, en fånig, snyggt klubbägare i The Players Club. kunde bryta sig från den traditionella ”svarta komedi” -genren, ha roller i 2001-omarbetningen av Ocean ”s Eleven och bli den nya Bosley för Charlies Angels uppföljare, Charlies Angels: Full Throttle. 2003 gav han en imponerande föreställning i en stödjande roll som skurken ”Gin Slagel, The Store Dick” i Bad Santa. Han spelade också in i Guess Who?, En komisk remake av filmen Guess Whos Coming to Dinner, och framträdde i filmen Transformers från 2007 som bilförsäljaren ”Bobby Bolivia”. Under sina senare år var han värd för reality-tv talangshow Last Comic Standing. Han fungerade också som rösten för Zuba, Alex the Lions förlorade far i Madagaskar: Escape 2 Africa. Han spelade tillsammans med Samuel L. Jackson i 2008-musikaliska komedi Soul Men som ”Floyd Henderson”. Dessa två filmer släpptes månader efter hans död. Hans sista filmroll var som Jimmy Lunchbox i Disney-filmen Old Dogs 2009 som släpptes ett år efter hans död. Han spelade tillsammans med John Travolta och Robin Williams i den filmen.
Bernie Mac vid premiären av Transformers i juni 2007
2001 gav Fox-nätverket Mac sin egen tv-sitcom som heter The Bernie Mac Show som visar en fiktiv version av sig själv. I showen blir han plötsligt vårdnadshavare för sin systers tre barn efter att hon börjat på rehabilitering. Det var en succé, delvis för att det gjorde det möjligt för Mac att hålla sig trogen mot sina stand-up-komedierötter och bryta den fjärde väggen för att kommunicera sina tankar Föreställningen innehöll många parodier av händelser i Bernies verkliga liv. Bernie, som växte upp på Chicagos södra sida, var ett fan av Chicago White Sox och ville ofta smyga en referens till sitt favoritlag i sina avsnitt, inklusive att anlita den dåvarande White Sox-kannan Jon Garland för att göra ett gästcameo-utseende. Bernie Macs ”fjärde vägg” -teknik tillät honom ett ögonblick av uppriktiga uppriktighet under sitcoms säsong 2005 när han, sittande i sin vanliga fåtölj och vänd mot publiken innan en episod började, klädde sig obekvämt på en White Sox-jacka och cap och gratulerade sin hemstad Chicago White Sox och deras anställda med deras senaste VM-mästerskap.
Showen förnyades inte efter säsongen 2005–2006. Seriens final sändes den 14 april 2006. Finalen lämnade emellertid en avslutning för serien, och inget slut på berättelsen om Bernie och Wanda som försökte adoptera en bebis som hade övergivits några avsnitt tidigare. Bland andra utmärkelser vann showen en Emmy för ”Outstanding Writing”, Peabody Award för excell sändningar och Humanitaspriset för TV-skrivande som främjar mänsklig värdighet. Hans karaktär på The Bernie Mac Show rankades som nummer 47 i TV-guideens lista över ”50 Greatest TV Dads of All Time”.
2004 spelade Bernie Mac som en pensionerad basebollspelare i filmen Mr. 3000. I 2003 års National League Championship Series sjöng Mac ”Take Me Out to the Ball Game” på Wrigley Field med Chicago Cubs som ledde Florida Marlins i serie 3-matcherna till 2 och i Game 6 med en poäng på 2–0 vid den tiden (det skulle snart vara 3–0 längst ner på 7: e). I stället för att säga ”rot, rot, rot för Cubbies” sa Mac: ”rot, rot, rot för champs !, champs!” Cubs förlorade matchen efter Steve Bartman-händelsen och serien, med några fans som hävdade att Mac hjälpte jinx the Cubs. Mac medgav senare att han hatat North Sides Cubs hela sitt liv och var en hård fan av South Sidan ”White Sox, och sågs under White Sox” 2005 World Series-segern på US Cellular Field.Mac var nummer 72 på Comedy Centrals lista över de 100 bästa standups genom tiderna. Den 19 mars 2007 berättade Mac för David Letterman på CBS Late Show att han skulle gå i pension från sin 30-åriga karriär efter att han avslutat inspelningen av komedin. film, The Whole Truth, Nothing but the Truth, So Help Me Mac. ”Jag kommer fortfarande att göra min produktion, mina filmer, men jag vill njuta av mitt liv lite”, sa Mac till Letterman. ”Jag saknade många saker, vet du. Jag var gatukonstnär i två år. Jag gick på klubbar 1977 och var på väg 47 veckor av året.”