Många av de karakteristiska egenskaperna hos Angelmans syndrom beror på förlusten av funktionen hos en gen som kallas UBE3A. Människor ärver normalt en kopia av UBE3A-genen från varje förälder. Båda kopiorna av denna gen är påslagna (aktiva) i många av kroppens vävnader. I vissa delar av hjärnan är emellertid endast den kopia som ärvts från en persons moder (moderkopian) aktiv. Denna förälderspecifika genaktivering orsakas av ett fenomen som kallas genomisk imprinting. Om moderns kopia av UBE3A-genen går förlorad på grund av en kromosomförändring eller en genmutation, kommer en person inte att ha några aktiva kopior av genen i vissa delar av hjärnan.
Flera olika genetiska mekanismer 
kan inaktivera eller ta bort moderns kopia av UBE3A-genen. De flesta fall av Angelmans syndrom (cirka 70 procent) uppstår när ett segment av moderkromosomen 15 som innehåller denna gen raderas . I andra fall (cirka 11 procent) orsakas Angelmans syndrom av en mutation i moderns kopia av UBE3A-genen.
I en liten andel av fallen uppstår Angelmans syndrom när en person ärver två kopior av kromosom 15 från sin far (faderskapskopior) istället för ett exemplar från varje förälder. Detta fenomen kallas faderlig uniparental disomi . Sällan kan Angelmans syndrom också orsakas av en kromosomal omläggning som kallas en translokation, eller av en mutation eller annan defekt i regionen av DNA som styr aktivering av UBE3A-genen. Dessa genetiska förändringar kan onormalt stänga av (inaktivera) UBE3A eller andra gener på moderns kopia av kromosom 15.
Orsakerna till Angelmans syndrom är okända hos 10 till 15 procent av de drabbade individerna. Förändringar som involverar andra gener eller kromosomer kan vara orsaken till störningen i dessa fall.
Hos vissa personer som har Angelmans syndrom är förlusten av en gen som kallas OCA2 förknippad med ljust hår och ljus hud . OCA2-genen ligger på det segment av kromosom 15 som ofta raderas hos personer med denna sjukdom. Förlust av OCA2-genen orsakar dock inte andra tecken och symtom på Angelmans syndrom. Proteinet som produceras från denna gen hjälper till att bestämma färgning (pigmentering) av hud, hår och ögon.