Se ha descubierto que varios cambios genéticos aumentan el riesgo de SJS / TEN en respuesta a factores desencadenantes como medicamentos. La mayoría de estos cambios ocurren en genes que están involucrados en el funcionamiento normal del sistema inmunológico.
Las variaciones genéticas más fuertemente asociadas con SJS / TEN ocurren en el gen HLA-B. Este gen es parte de una familia de genes denominada complejo de antígeno leucocitario humano (HLA) 
. El complejo HLA ayuda al sistema inmunológico a distinguir las proteínas propias del cuerpo de las proteínas producidas por invasores extraños (como virus y bacterias). El gen HLA-B tiene muchas variaciones normales diferentes, lo que permite que el sistema inmunológico de cada persona reaccione a una amplia gama de proteínas extrañas. Ciertas variaciones en este gen ocurren con mucha más frecuencia en personas con SJS / TEN que en personas sin la afección.
Los estudios sugieren que las variaciones del gen HLA-B asociadas con SJS / TEN hacen que el sistema inmunológico reaccione de manera anormal a ciertos medicamentos. En un proceso que no se comprende bien, el fármaco hace que las células inmunitarias llamadas células T citotóxicas y células asesinas naturales (NK) liberen una sustancia llamada granulisina que destruye las células de la piel y membranas mucosas. La muerte de estas células provoca la formación de ampollas y descamación que es característico de SJS / TEN.
También se han estudiado variaciones en varios otros genes HLA y no HLA como posibles factores de riesgo para SJS / TEN. Sin embargo, la mayoría de las personas con variaciones genéticas que aumentan el riesgo de SJS / TEN nunca desarrollan la enfermedad, incluso si están expuestas a medicamentos que pueden desencadenarla. Los investigadores creen que factores genéticos y no genéticos adicionales, muchos de los cuales se desconocen, probablemente influyan en si un individuo en particular desarrolla SJS / TEN.
Los fármacos asociados con mayor frecuencia con SJS / TEN incluyen varios medicamentos que son utilizado para tratar las convulsiones (particularmente carbamazepina, lamotrigina y fenitoína); alopurinol, que se usa para tratar cálculos renales y una forma de artritis llamada gota; una clase de antibióticos llamados sulfonamidas; nevirapina, que se usa para tratar la infección por VIH; y un tipo de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) llamados oxicams. Otros factores también pueden desencadenar SJS / TEN. En particular, estas reacciones cutáneas se han producido en personas con una forma inusual de neumonía causada por una infección por Mycoplasma pneumoniae y en personas con infecciones virales, incluido el citomegalovirus. Los investigadores sospechan que una combinación de infecciones y medicamentos podría contribuir a la enfermedad en algunas personas. En muchos casos, nunca se descubre un desencadenante definitivo para el SJS / TEN de un individuo.