Muchas de las características del síndrome de Angelman son el resultado de la pérdida de función de un gen llamado UBE3A. Las personas normalmente heredan una copia del gen UBE3A de cada padre. Ambas copias de este gen están encendidas (activas) en muchos de los tejidos del cuerpo. Sin embargo, en ciertas áreas del cerebro, solo la copia heredada de la madre de una persona (la copia materna) está activa. Esta activación genética específica de los padres es causada por un fenómeno llamado impronta genómica. Si la copia materna del gen UBE3A se pierde debido a un cambio cromosómico o una mutación genética, una persona no tendrá copias activas del gen en algunas partes del cerebro.
Varios mecanismos genéticos diferentes 
puede inactivar o eliminar la copia materna del gen UBE3A. La mayoría de los casos de síndrome de Angelman (alrededor del 70 por ciento) ocurren cuando un segmento del cromosoma 15 materno que contiene este gen se elimina . En otros casos (alrededor del 11 por ciento), el síndrome de Angelman es causado por una mutación en la copia materna del gen UBE3A.
En un pequeño porcentaje de casos, el síndrome de Angelman se produce cuando una persona hereda dos copias del cromosoma 15 de su padre (copias paternas) en lugar de una copia de cada padre. Este fenómeno se denomina disomía uniparental paterna . En raras ocasiones, el síndrome de Angelman también puede ser causado por un reordenamiento cromosómico llamado translocación, o por una mutación u otro defecto en la región del ADN que controla la activación del gen UBE3A. Estos cambios genéticos pueden desactivar (inactivar) de forma anormal el UBE3A u otros genes en la copia materna del cromosoma 15.
Las causas del síndrome de Angelman se desconocen en el 10 al 15 por ciento de las personas afectadas. Los cambios que involucran a otros genes o cromosomas pueden ser responsables del trastorno en estos casos.
En algunas personas que tienen el síndrome de Angelman, la pérdida de un gen llamado OCA2 se asocia con cabello de color claro y piel clara . El gen OCA2 se encuentra en el segmento del cromosoma 15 que a menudo se elimina en personas con este trastorno. Sin embargo, la pérdida del gen OCA2 no causa los otros signos y síntomas del síndrome de Angelman. La proteína producida a partir de este gen ayuda a determinar la coloración (pigmentación) de la piel, el cabello y los ojos.