S-au constatat mai multe modificări genetice care cresc riscul SJS / TEN ca răspuns la factori declanșatori precum medicamente. Majoritatea acestor modificări apar la gene implicate în funcția normală a sistemului imunitar.
Variațiile genetice cele mai puternic asociate cu SJS / TEN apar în gena HLA-B. Această genă face parte dintr-o familie de gene numite complexul de antigen leucocitar uman (HLA) 
. Complexul HLA ajută sistemul imunitar să distingă proteinele proprii ale corpului de proteinele produse de invadatori străini (cum ar fi virușii și bacteriile). Gena HLA-B are multe variații normale diferite, permițând sistemului imunitar fiecărei persoane să reacționeze la un o gamă largă de proteine străine. Anumite variații ale acestei gene apar mult mai des la persoanele cu SJS / TEN decât la persoanele fără afecțiune.
Studiile sugerează că variațiile genei HLA-B asociate cu SJS / TEN fac ca sistemul imunitar să reacționeze anormal la anumite medicamente. Într-un proces care nu este bine înțeles, medicamentul provoacă celule imune numite celule T citotoxice și celule natural killer (NK) pentru a elibera o substanță numită granulizină care distruge celulele din piele și membrana mucoasă. Moartea acestor celule determină formarea de vezicule și descuamare care este caracteristică SJS / TEN.
Variații în alte câteva gene HLA și non-HLA au fost, de asemenea, studiate ca factori de risc potențiali pentru SJS / TEN. Cu toate acestea, majoritatea persoanelor cu variații genetice care cresc riscul SJS / TEN nu dezvoltă niciodată boala, chiar dacă sunt expuse la medicamente care o pot declanșa. Cercetătorii consideră că factori genetici și nongenetici suplimentari, dintre care mulți sunt necunoscuți, joacă probabil un rol în faptul dacă un anumit individ dezvoltă SJS / TEN.
Medicamentele asociate cel mai frecvent cu SJS / TEN includ mai multe medicamente care sunt utilizat pentru tratarea convulsiilor (în special carbamazepină, lamotrigină și fenitoină); alopurinol, care este utilizat pentru tratarea calculilor renali și a unei forme de artrită numită gută; o clasă de medicamente antibiotice numite sulfonamide; nevirapină, care este utilizată pentru tratarea infecției cu HIV; și un tip de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) numite oxicams. Alți factori pot declanșa, de asemenea, SJS / TEN. În special, aceste reacții cutanate au apărut la persoanele cu o formă neobișnuită de pneumonie cauzată de infecția cu Mycoplasma pneumoniae și la persoanele cu infecții virale, inclusiv citomegalovirus. Cercetătorii suspectează că o combinație de infecții și medicamente ar putea contribui la boală la unii indivizi. În multe cazuri, nu se descoperă vreun declanșator definitiv pentru SJS / TEN al unui individ.