Multe dintre trăsăturile caracteristice ale sindromului Angelman rezultă din pierderea funcției unei gene numită UBE3A. Oamenii moștenesc în mod normal o copie a genei UBE3A de la fiecare părinte. Ambele copii ale acestei gene sunt activate (active) în multe țesuturi ale corpului. Cu toate acestea, în anumite zone ale creierului, este activă doar copia moștenită de la mama unei persoane (copia maternă). Această activare genetică specifică părintelui este cauzată de un fenomen numit imprimare genomică. Dacă copia maternă a genei UBE3A se pierde din cauza unei modificări cromozomiale sau a unei mutații genetice, o persoană nu va avea copii active ale genei în unele părți ale creierului.
Mai multe mecanisme genetice diferite 
poate inactiva sau șterge copia maternă a genei UBE3A. Majoritatea cazurilor de sindrom Angelman (aproximativ 70%) apar atunci când un segment al cromozomului matern 15 care conține această genă este șters . În alte cazuri (aproximativ 11%), sindromul Angelman este cauzat de o mutație a copiei materne a genei UBE3A.
Într-un procent mic de cazuri, sindromul Angelman apare atunci când o persoană moștenește două copii ale cromozomului. 15 de la tatăl său (copii paterne) în loc de un exemplar de la fiecare părinte. Acest fenomen se numește disomie paternă uniparentală . Rareori, sindromul Angelman poate fi cauzat și de o rearanjare cromozomială numită translocație, sau de o mutație sau alt defect în regiunea ADN-ului care controlează activarea genei UBE3A. Aceste modificări genetice pot dezactiva (inactiva) anormal UBE3A sau alte gene de pe copia maternă a cromozomului 15. Cauzele sindromului Angelman sunt necunoscute la 10-15 la sută din indivizii afectați. Modificările care implică alte gene sau cromozomi pot fi responsabile de tulburare în aceste cazuri.
La unele persoane care au sindromul Angelman, pierderea unei gene numită OCA2 este asociată cu părul deschis la culoare și pielea deschisă . Gena OCA2 este localizată pe segmentul cromozomului 15 care este adesea șters la persoanele cu această tulburare. Cu toate acestea, pierderea genei OCA2 nu provoacă celelalte semne și simptome ale sindromului Angelman. Proteina produsă din această genă ajută la determinarea colorării (pigmentării) pielii, părului și ochilor.