COMENTARIE
Dintre toate evenimentele adverse asociate lamotriginei (LTG), fără îndoială, erupția cutanată a fost cea care a cauzat cea mai mare îngrijorare. Într-adevăr, înainte de lansarea în Statele Unite în 1994, studiile LTG au fost complicate cu erupții cutanate severe, prezentându-se ca sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică sau sindrom de hipersensibilitate severă care implică disfuncție multiorgană. Erupțiile grave au condus la includerea unui avertisment cu cutie neagră în informațiile de prescriere. Incidența erupțiilor cutanate asociate cu LTG a fost estimată inițial la aproximativ 0,8% la pacienții copii (cu vârsta de 16 ani sau mai puțin) și la 0,3% la adulți, atunci când a fost utilizată ca terapie adjuvantă la pacienții cu epilepsie. Incidența relativ ridicată a erupției cutanate grave a fost atribuită unei doze inițiale mari și unei titrări rapide, care a determinat producătorul, în 1993, să recomande o doză inițială mai mică și programe de titrare mai lente. Astfel, doza inițială de LTG a fost redusă de la 50 mg / zi la 12,5 mg / zi, atunci când a fost utilizată ca terapie adjuvantă cu acid valproic și de la 100 mg / zi la 50 mg / zi, când a fost adăugată la un regim de inducere a enzimei medicamente antiepileptice (DEA) (1).
Administrarea LTG ca terapie adjuvantă la acidul valproic a fost identificată ca unul dintre factorii de risc pentru erupția cutanată (1). Nu este rezultatul unei interacțiuni farmacodinamice, ci mai degrabă dintr-o interacțiune farmacocinetică între cele două DEA. Acidul valproic (VPA) inhibă eliminarea LTG și, prin urmare, administrarea concomitentă are ca rezultat concentrații mai mari de ser LTG (2). Nerespectarea dozei de LTG la rata metabolică scăzută, care este cu aproximativ 50% mai mică (2), crește riscul de erupție cutanată. Această constatare este susținută și de un studiu care demonstrează că adăugarea de VPA la un regim de LTG stabilit nu produce un risc mai mare de erupție cutanată (3).
O scădere a incidenței erupțiilor severe asociate LTG, deoarece implementarea noilor paradigme de dozare în 1993 a confirmat rolul patogen al dozelor inițiale mari de LTG și programele de titrare rapidă în apariția lor. De exemplu, o revizuire a datelor anuale colectate într-un registru german al populației de tulburări cutanate severe înainte și după punerea în aplicare a regimurilor de dozare a relevat 5 cazuri de sindrom Stevens-Johnson legat de LTG din 4.450 de expuneri în 1993, în timp ce în 1994, acest numărul a scăzut la 2 din 7.610 expuneri și, până în 1999, la 3 din 17.648 expuneri (1,4). Mai mult, în studiile clinice cu tulburări bipolare și alte tulburări ale dispoziției care au urmat noilor regimuri de dozare, rata erupției cutanate grave a fost de 0,08% la adulții tratați cu monoterapie LTG și de 0,13% atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă – mult sub ratele anterioare.
Datele din același registru german, colectate între 1998 și 2001, au arătat că atunci când se utilizează noul regim de dozare LTG, riscul de erupție cutanată gravă devine comparabil cu cel al altor DEA. În mod similar, într-un studiu publicat în aprilie 2005, Mockenhaupt și colab. (4) au comparat riscul sindromului Stevens-Johnson și a necrolizei epidermice toxice între cinci DEA recent prescrise: carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, VPA și LTG. Anchetatorii au descoperit că riscul de spitalizare legat de aceste erupții cutanate severe a fost comparabil între carbamazepină, fenitoină, fenobarbital și LTG, dar mai mic pentru VPA.
Aproape în același timp cu publicarea Mockenhaupt și colab. studiu, un grup de investigatori din Danemarca a raportat rezultatele unui studiu retrospectiv, revizuit aici, în care 16 (84%) din 19 pacienți au fost „recondiționați” cu succes cu LTG, după ce au experimentat o erupție cutanată legată de LTG. studiul nu a reușit să spună întreaga poveste! În primul rând, autorii au neglijat să furnizeze orice date cu privire la gravitatea erupției cutanate a pacienților care au fost și nu au fost recondiționați sau să ofere explicații pentru criteriile utilizate de clinici pentru a reconsidera pacienții. Doar 19 din 40 pacienții cu o erupție care a fost în mod clar asociată cu administrarea LTG au fost recondiționați. Acest studiu ar fi dat informații mai semnificative din punct de vedere clinic dacă autorii ar fi indicat diferențe cu privire la severitatea erupției cutanate în rândul celor 19 pacienți care au fost recalificați și a celor 21 de pacienți care nu Astfel de detalii, la rândul lor, ar fi permis stabilirea unor criterii și strategii ferme pentru recalificarea cu LTG după o erupție cutanată.
Acest studiu nu a fost în niciun caz s, primul care a raportat rechallenge cu succes cu LTG, deoarece mai multe rapoarte individuale de cazuri și serii de cazuri mici au fost publicate anterior, dintre care majoritatea au inclus pacienți cu erupții cutanate neserioase. Până în prezent, nu există date fiabile care sugerează că este sigură reconsiderarea pacienților cu LTG care au suferit erupții cutanate grave și, având în vedere preocupările etice evidente, este puțin probabil ca astfel de date să fie publicate vreodată. Astfel, refacerea cu LTG (sau alte DEA, de altfel) ar trebui să fie limitată la pacienții cu erupții cutanate neserioase.
Vor schimba aceste date preocupările pe care clinicienii le-au avut cu privire la erupția cutanată legată de LTG în toți acești ani? Informațiile pot liniști unii dintre clinicienii care au fost reticenți să prescrie acest DEA în orice circumstanță. Cu toate acestea, mai important este faptul că datele plasează riscul erupției cutanate cauzate de LTG într-o perspectivă mai realistă: dacă se respectă noua paradigmă de dozare, LTG are un risc comparabil cu cel al altor AED prescrise frecvent, care sunt cunoscute de provoacă o erupție cutanată gravă și pentru care clinicienii trebuie să respecte în continuare măsurile de precauție standard. În cazul unei erupții cutanate neserioase, poate fi luată în considerare o recalificare cu LTG.