Mai multe boli au mutații framehift ca cel puțin o parte a cauzei. Cunoașterea mutațiilor prevalente poate ajuta, de asemenea, în diagnosticul bolii. În prezent există încercări de a utiliza mutații framehift în mod benefic în tratamentul bolilor, schimbând cadrul de citire al aminoacizilor.
Frecvența mutațiilor genei BRCA1 pe cromozomul 17
Frecvență mutațiilor genei BRCA2 de pe cromozomul 13
CancerEdit
Se știe că mutațiile cadrului sunt un factor în cancerul colorectal precum și în alte tipuri de cancer cu instabilitate microsatelit. După cum sa menționat anterior, mutațiile frame-shift sunt mai susceptibile să apară într-o regiune de secvență repetată. Când repararea nepotrivirii ADN-ului nu remediază adăugarea sau ștergerea bazelor, aceste mutații sunt mai susceptibile de a fi patogene. Acest lucru se poate întâmpla în parte, deoarece tumorii nu i se spune să nu mai crească. Experimentele cu drojdie și bacterii ajută la arătarea caracteristicilor microsateliților care pot contribui la repararea defectuoasă a ADN-ului. Acestea includ lungimea microsatelitului, alcătuirea materialului genetic și cât de pure sunt repetările. Pe baza rezultatelor experimentale, microsateliții mai lungi au o rată mai mare de mutații framehift. ADN-ul flancant poate contribui, de asemenea, la mutațiile de schimbare a cadrelor. În cancerul de prostată, o mutație framehift modifică cadrul deschis de citire (ORF) și previne apoptoza. Acest lucru duce la o creștere nereglementată a tumorii. Deși există factori de mediu care contribuie la progresia cancerului de prostată, există și o componentă genetică. În timpul testării regiunilor de codificare pentru a identifica mutațiile, au fost descoperite 116 variante genetice, inclusiv 61 de mutații framehift. Există peste 500 de mutații pe cromozomul 17 care par să joace un rol în dezvoltarea cancerului de sân și ovarian în gena BRCA1, dintre care multe sunt frameshift.
Boala CrohnEdit
Boala Crohn are o asociere cu gena NOD2. Mutația este o inserție a unei citozine în poziția 3020. Acest lucru duce la un codon oprit prematur, scurtând proteina care ar trebui transcrisă. Atunci când proteina este capabilă să se formeze normal, răspunde la lipozaharide bacteriene, unde mutația 3020insC împiedică reacția proteinei.
Fibroza chisticăEdit
Fibroza chistică (CF) este o boală pe baza mutațiilor genei regulatorului conductanței transmembranare CF (CFTR). Există peste 1500 de mutații identificate, dar nu toate cauzează boala. Majoritatea cazurilor de fibroză chistică sunt rezultatul mutației ∆F508, care elimină întregul aminoacid. Două mutații de frame-shift sunt de interes în diagnosticarea CF, CF1213delT și CF1154-insTC. Ambele mutații apar frecvent în tandem cu cel puțin o altă mutație. Ambele duc la o scădere mică a funcției plămânilor și apar la aproximativ 1% dintre pacienții testați. Aceste mutații au fost identificate prin secvențierea Sanger.
HIVEdit
CCR5 este unul dintre co-factorii de intrare celulară asociați cu HIV, cel mai frecvent implicat cu tulpini inductoare de nesincțiune, este cel mai evident la pacienții cu HIV, spre deosebire de pacienții cu SIDA. O ștergere de 32 de perechi de baze în CCR5 a fost identificată ca o mutație care neagă probabilitatea unei infecții cu HIV. Această regiune a cadrului de citire deschis ORF conține o mutație de schimbare a cadrelor care duce la un codon de oprire prematur. Acest lucru duce la pierderea funcției HIV-coreceptor in vitro. CCR5-1 este considerat tip sălbatic, iar CCR5-2 este considerat alela mutantă. Cei cu o mutație heterozigotă pentru CCR5 au fost mai puțin sensibili la dezvoltarea HIV. Într-un studiu, în ciuda expunerii ridicate la virusul HIV, nu a existat nimeni homozigot pentru mutația CCR5 care a testat pozitiv HIV.
Boala Tay-SachsEdit
Boala Tay-Sachs este o boală fatală care afectează sistemul nervos central. Se întâlnește cel mai frecvent la sugari și copii mici. Progresia bolii începe în uter, dar simptomele nu apar până la vârsta de aproximativ 6 luni. Nu există nici un remediu pentru boală. Se știe că mutațiile genei β-hexosaminidazei A (Hex A) afectează apariția Tay-Sachs, fiind descrise 78 de mutații de diferite tipuri, dintre care 67 se știe că provoacă boli. Majoritatea mutațiilor observate (65/78) sunt substituții cu o singură bază sau SNP-uri, 11 deleții, 1 mare și 10 mici și 2 inserții. 8 dintre mutațiile observate sunt framehift, 6 deleții și 2 inserții. O inserție de 4 perechi de baze în exonul 11 este observată la 80% din prezența bolii Tay-Sachs la populația evreiască Ashkenazi. Mutațiile framehift duc la un codon de oprire timpurie, despre care se știe că joacă un rol în boală la sugari.Boala cu debut întârziat pare a fi cauzată de 4 mutații diferite, una fiind o deleție cu 3 perechi de baze.
Sindromul Smith-Magenis Edit
Sindromul Smith-Magenis (SMS) este un sindrom complex care implică dizabilități intelectuale, tulburări de somn, probleme de comportament și o varietate de anomalii cranio-faciale, scheletice și viscerale. Majoritatea cazurilor SMS prezintă o ștergere comună de ~ 3,5 Mb care cuprinde gena indusă de acidul retinoic-1 (RAI1). Alte cazuri ilustrează variabilitatea fenotipului SMS care nu a fost prezentată anterior pentru mutația RAI1, inclusiv pierderea auzului, absența comportamentelor auto-abuzive și întârzieri globale ușoare. Secvențierea RAI1 a dezvăluit mutația unui tract C heptameric (CCCCCCC) în exonul 3, rezultând mutații framehift. Dintre cele șapte mutații raportate de schimbare a cadrelor care apar în poli-tractele C în RAI1, patru cazuri (~ 57%) apar la acest tract C-heptameric. Rezultatele indică faptul că acest tract C-heptameric este o inserție / deleții preferențiale de hotspot de recombinare (SNindels) și, prin urmare, o țintă principală pentru analiză la pacienții suspectați de mutații în RAI1.
Cardiomiopatie hipertrofică Editare
Cardiomiopatia hipertrofică este cea mai frecventă cauză de deces subit la tineri, inclusiv sportivi instruiți, și este cauzată de mutații ale genelor care codifică proteinele sarcomerului cardiac. Mutațiile genei Troponin C (TNNC1) sunt o cauză genetică rară a cardiomiopatiei hipertrofice. Un studiu recent a indicat că o mutație framehift (c.363dupG sau p.Gln122AlafsX30) în Troponin C a fost cauza cardiomiopatiei hipertrofice (și a morții cardiace subite) la un bărbat de 19 ani.
CuresEdit
Găsirea unui remediu pentru bolile cauzate de mutațiile frame-shift este rară. Cercetările în acest sens sunt în curs de desfășurare. Un exemplu este imunodeficiența primară (PID), o afecțiune moștenită care poate duce la creșterea infecțiilor. Există 120 de gene și 150 de mutații care joacă un rol în imunodeficiențele primare. Tratamentul standard este în prezent terapia genică, dar acesta este un tratament extrem de riscant și poate duce adesea la alte boli, cum ar fi leucemia. Procedurile de terapie genetică includ modificarea proteinei de fuziune a nucleasei fringerului de zinc, scindând ambele capete ale mutației, care la rândul său o îndepărtează din secvență. Saltarea exonului mediată de antisens-oligonucleotidă este o altă posibilitate pentru distrofia musculară Duchenne. Acest proces permite trecerea peste mutație, astfel încât restul secvenței să rămână în cadru și funcția proteinei să rămână intactă. Cu toate acestea, acest lucru nu vindecă boala, tratează doar simptomele și este practic doar în proteinele structurale sau în alte gene repetitive. O a treia formă de reparare este mozaicismul revertant, care apare în mod natural prin crearea unei mutații inverse sau a unei mutații la un al doilea loc care corectează cadrul de citire. Această inversare se poate întâmpla prin recombinare intragenică, conversie a genei mitotice, alunecarea ADN-ului în al doilea loc sau reversie specifică locului. Acest lucru este posibil în mai multe boli, cum ar fi imunodeficiența combinată severă legată de X (SCID), sindromul Wiskott-Aldrich și sindromul Bloom. Nu există medicamente sau alte metode farmacogenomice care să ajute la PID.
Un brevet european (EP1369126A1) în 2003 de Bork înregistrează o metodă utilizată pentru prevenirea cancerelor și pentru tratamentul curativ al cancerelor și precancerilor, cum ar fi ADN -tumori deficitare de reparare (MMR) sporadice și tumori asociate HNPCC. Ideea este să se utilizeze imunoterapia cu amestecuri combinatorii de peptide derivate din mutație specifică tumorii pentru a provoca un răspuns citotoxic al celulelor T îndreptat în mod special împotriva celulelor tumorale.