Meta-analiză

ApproachesEdit

În general, se pot distinge două tipuri de dovezi atunci când se efectuează o meta-analiză: datele individuale ale participanților (IPD) și datele agregate (AD ). Datele agregate pot fi directe sau indirecte.

AD este mai frecvent disponibil (de exemplu, din literatura de specialitate) și reprezintă de obicei estimări sumare, cum ar fi ratele de probabilitate sau riscurile relative. Acest lucru poate fi sintetizat direct în studii similare din punct de vedere conceptual utilizând mai multe abordări (a se vedea mai jos). Pe de altă parte, datele agregate indirecte măsoară efectul a două tratamente care au fost comparate fiecare cu un grup de control similar într-o meta-analiză. De exemplu, dacă tratamentul A și tratamentul B au fost comparate direct față de placebo în meta-analize separate, putem folosi aceste două rezultate combinate pentru a obține o estimare a efectelor A vs B într-o comparație indirectă ca efect A vs Placebo minus efect B vs Placebo.

Dovezile IPD reprezintă date brute colectate de centrele de studiu. Această distincție a ridicat necesitatea unor metode meta-analitice diferite atunci când se dorește sinteza dovezilor și a condus la dezvoltarea metodelor cu o etapă și cu două etape. În metodele cu o singură etapă, DPI din toate studiile sunt modelate simultan, în timp ce se ține cont de gruparea participanților în cadrul studiilor. Metodele în două etape calculează mai întâi statistici rezumative pentru AD din fiecare studiu și apoi calculează statisticile generale ca medie ponderată a statisticilor studiului. Prin reducerea IPD la AD, metodele în două etape pot fi aplicate și atunci când IPD este disponibil; acest lucru le face o alegere atrăgătoare atunci când efectuează o meta-analiză. Deși se crede în mod convențional că metodele într-o etapă și în două etape dau rezultate similare, studii recente au arătat că acestea pot duce ocazional la concluzii diferite.

Modele statistice pentru date agregate Editare

Dovezi directe: Modele care încorporează numai efecte de studiu Edit

Efecte fixe modelEdit

Modelul cu efect fix oferă o medie ponderată a unei serii de estimări ale studiului. Variația inversă a estimărilor este utilizată în mod obișnuit ca greutate a studiului, astfel încât studiile mai mari tind să contribuie mai mult decât studiile mai mici la media ponderată. În consecință, atunci când studiile dintr-o meta-analiză sunt dominate de un studiu foarte mare, rezultatele din studiile mai mici sunt practic ignorate. Cel mai important, modelul efectelor fixe presupune că toate studiile incluse investighează aceeași populație, utilizează aceeași definiție a variabilei și a rezultatelor, etc. efectele tratamentului pot diferi în funcție de localizare, nivelurile de dozare, condițiile de studiu, …

Efecte aleatorii modelEdit

Un model comun utilizat pentru a sintetiza cercetări eterogene este modelul de efecte aleatorii al meta- Aceasta este pur și simplu media ponderată a dimensiunilor efectelor unui grup de studii. Greutatea care se aplică în acest proces de mediere ponderată cu o meta-analiză a efectelor aleatorii este o realizat în doi pași:

1. Pasul 1: ponderarea inversă a varianței
2. Pasul 2: neponderarea acestei ponderări a varianței inverse prin aplicarea unei componente de varianță a efectelor aleatorii (REVC) care este pur și simplu derivat din gradul de variabilitate a dimensiunilor efectelor studiilor subiacente.

Aceasta înseamnă că cu cât este mai mare această variabilitate în dimensiunile efectului (altfel cunoscută sub numele de eterogenitate), cu atât este mai mare ponderare și acest lucru poate atinge un punct în care rezultatul metaanalizei efectelor aleatorii devine pur și simplu dimensiunea efectului mediu neponderat în cadrul studiilor. La cealaltă extremă, atunci când toate dimensiunile efectelor sunt similare (sau variabilitatea nu depășește eroarea de eșantionare), nu se aplică niciun REVC, iar meta-analiza efectelor aleatorii este implicită pur și simplu o meta-analiză cu efect fix (doar ponderarea inversă a varianței).

Amploarea acestei inversări depinde numai de doi factori:

1. Heterogenitatea preciziei
2. Heterogenitatea dimensiunii efectului

eoarece niciunul dintre acești factori nu indică automat un studiu mai mare defect sau studii mai fiabile mai mici, redistribuirea ponderilor în cadrul acestui model nu va avea o relație cu ceea ce ar putea oferi aceste studii. Într-adevăr, s-a demonstrat că redistribuirea greutăților este pur și simplu într-o direcție, de la studii mai mari la studii mai mici, pe măsură ce eterogenitatea crește până când în cele din urmă toate studiile au greutate egală și nu mai este posibilă o redistribuire. O altă problemă cu modelul de efecte aleatorii este cea mai frecvent utilizată. intervalele de încredere, în general, nu își păstrează probabilitatea de acoperire peste nivelul nominal specificat și, prin urmare, subestimează în mod substanțial eroarea statistică și sunt potențial prea sigure în concluziile lor. Au fost sugerate mai multe remedieri, dar dezbaterea continuă.O altă preocupare este că efectul mediu al tratamentului poate fi uneori chiar mai puțin conservator în comparație cu modelul cu efect fix și, prin urmare, înșelător în practică. O soluție interpretativă care a fost sugerată este crearea unui interval de predicție în jurul estimării efectelor aleatorii pentru a descrie gama posibilelor efecte în practică. Cu toate acestea, o presupunere din spatele calculului unui astfel de interval de predicție este că studiile sunt considerate entități mai mult sau mai puțin omogene și că includea populațiile de pacienți și tratamentele comparative ar trebui considerate schimbabile și acest lucru este de obicei inaccesibil în practică.

metoda cea mai utilizată pentru a estima varianța între studii (REVC) este abordarea DerSimonian-Laird (DL). Există mai multe tehnici iterative (și costisitoare din punct de vedere computerizat) avansate pentru calcularea varianței între studii (cum ar fi probabilitatea maximă, probabilitatea profilului și metodele de probabilitate maximă restricționate) și modele de efecte aleatorii care utilizează aceste metode pot fi rulate în Stata cu comanda metaan. Comanda metaan trebuie diferențiată de comanda clasică metan (singură „a”) din Stata care folosește estimatorul DL. Aceste metode avansate au fost, de asemenea, implementate într-un supliment Microsoft Excel gratuit și ușor de utilizat, MetaEasy. Cu toate acestea, o comparație între aceste metode avansate și metoda DL de calcul a varianței dintre studii a demonstrat că există puțin de câștigat și DL este destul de adecvat în majoritatea scenariilor.

Cu toate acestea, majoritatea meta-analizelor includ între 2 și 4 studii și un astfel de eșantion sunt de cele mai multe ori inadecvate pentru a estima cu exactitate eterogenitatea. Astfel, se pare că în metaanalize mici, se obține un zero incorect între estimarea varianței studiului, ducând la o presupunere falsă a omogenității. În general, se pare că eterogenitatea este subestimată în mod constant în meta-analize și analizele de sensibilitate în care se presupune că nivelurile ridicate de eterogenitate ar putea fi informative. Aceste modele de efecte aleatorii și pachetele software menționate mai sus se referă la meta-analize agregate de studiu și cercetătorii care doresc să efectueze meta-analize individuale ale pacienților (IPD) trebuie să ia în considerare abordările de modelare a efectelor mixte.

Model IVhetModifica

Doi & Barendregt lucrează în colaborare cu Khan, Thalib și Williams (de la University of Queensland, University of Southern Queensland și Kuwait University), au creat o varianță inversă alternativă bazată pe aproape probabilitate (IVhet) la modelul de efecte aleatorii (RE) pentru care sunt disponibile detalii online. Acesta a fost încorporat în versiunea MetaXL 2.0, un supliment Microsoft Excel gratuit pentru meta-analiză produs de Epigear International Pty Ltd și pus la dispoziție pe 5 aprilie 2014. Autorii afirmă că un avantaj clar al acestui model este că rezolvă cele două principalele probleme ale modelului de efecte aleatorii. Primul avantaj al modelului IVhet este că acoperirea rămâne la nivelul nominal (de obicei 95%) pentru intervalul de încredere, spre deosebire de modelul cu efecte aleatorii care scade în acoperire cu creșterea eterogenității. Al doilea avantaj este că modelul IVhet menține greutățile de varianță inversă ale studiilor individuale, spre deosebire de modelul RE, care conferă studiilor mici o pondere mai mare (și, prin urmare, studii mai mari) cu o eterogenitate crescândă. Când eterogenitatea devine mare, ponderile individuale ale studiului sub modelul RE devin egale și astfel modelul RE returnează o medie aritmetică mai degrabă decât o medie ponderată. Acest efect secundar al modelului RE nu apare cu modelul IVhet, care diferă astfel de estimarea modelului RE în două perspective: estimările cumulate vor favoriza studii mai mari (spre deosebire de penalizarea studiilor mai mari în modelul RE) și vor avea încredere interval care rămâne în cadrul acoperirii nominale sub incertitudine (eterogenitate). Doi & Barendregt sugerează că, în timp ce modelul RE oferă o metodă alternativă de punere în comun a datelor studiului, rezultatele simulării lor demonstrează că utilizarea unui model de probabilitate mai specificat cu ipoteze de nesuportat, ca și în cazul modelului RE , nu oferă neapărat rezultate mai bune. Ultimul studiu raportează, de asemenea, că modelul IVhet rezolvă problemele legate de subestimarea erorii statistice, acoperirea slabă a intervalului de încredere și creșterea MSE observată cu modelul de efecte aleatorii, iar autorii concluzionează că cercetătorii ar trebui să renunțe la utilizarea modelului de efecte aleatorii în metaanaliză. În timp ce datele lor sunt convingătoare, ramificațiile (în ceea ce privește amploarea rezultatelor fals pozitive din baza de date Cochrane) sunt imense și acceptarea acestei concluzii necesită o confirmare independentă atentă. Disponibilitatea unui software gratuit (MetaXL) care rulează modelul IVhet (și toate celelalte modele pentru comparație) facilitează acest lucru pentru comunitatea de cercetare.

Dovezi directe: Modele care încorporează informații suplimentare Edit

Model de efecte de calitate Modifică

Doi și Thalib au introdus inițial modelul de efecte de calitate. Au introdus o nouă abordare a ajustării pentru variabilitatea inter-studiu prin încorporarea contribuției varianței datorate unei componente relevante (calitate) în plus față de contribuția varianței datorită erorii aleatorii care este utilizată în orice model de meta-analiză cu efecte fixe pentru a genera greutăți pentru fiecare studiu. Punctul forte al metaanalizei efectelor de calitate este acela că permite utilizarea dovezilor metodologice disponibile asupra efectelor aleatorii subiective și, prin urmare, ajută la reducerea decalajului dăunător care s-a deschis între metodologie și statistici în cercetarea clinică. Pentru a face acest lucru, se calculează o varianță a prejudecății sintetice pe baza informațiilor de calitate pentru a ajusta greutățile de varianță inversă și se introduce greutatea ajustată în funcție de calitate a celui de-al doilea studiu. Aceste greutăți ajustate sunt apoi utilizate în meta-analiză. Cu alte cuvinte, dacă studiul i este de bună calitate și alte studii sunt de calitate slabă, o proporție din greutățile lor ajustate în funcție de calitate este redistribuită matematic pentru studiul i, dându-i mai multă greutate față de mărimea efectului general. Pe măsură ce studiile devin din ce în ce mai similare din punct de vedere al calității, redistribuirea devine progresiv mai mică și încetează atunci când toate studiile sunt de calitate egală (în cazul calității egale, modelul efectelor de calitate este implicit la modelul IVhet – vezi secțiunea anterioară). O evaluare recentă a modelului efectelor de calitate (cu unele actualizări) demonstrează că, în ciuda subiectivității evaluării calității, performanța (MSE și varianța reală sub simulare) este superioară celei realizabile cu modelul de efecte aleatorii. Acest model înlocuiește astfel interpretările de nesuportat care abundă în literatură și un software este disponibil pentru a explora această metodă în continuare.

Dovezi indirecte: Metode de metanaliză în rețea Editare

Comparație indirectă metodele de meta-analiză (numite și metaanalize de rețea, în special atunci când mai multe tratamente sunt evaluate simultan) utilizează în general două metodologii principale. În primul rând, este metoda Bucher, care este o comparație simplă sau repetată a unei bucle închise de trei tratamente, astfel încât una dintre ele este comună celor două studii și formează nodul în care începe și se termină bucla. Prin urmare, sunt necesare mai multe comparații două-la-două (3 bucle de tratament) pentru a compara mai multe tratamente. Această metodologie necesită ca studiile cu mai mult de două brațe să aibă două brațe selectate doar deoarece sunt necesare comparații independente în perechi. Metodologia alternativă utilizează modele statistice complexe pentru a include mai multe studii de brațe și comparații simultane între toate tratamentele concurente. Acestea au fost executate folosind metode bayesiene, modele liniare mixte și abordări de meta-regresie.

Bayesian frameworkEdit

Specificarea unui model de metaanaliză de rețea bayesiană implică scrierea unui grafic aciclic direcționat (DAG) model pentru software de uz general Markov lanț Monte Carlo (MCMC), cum ar fi WinBUGS. În plus, distribuțiile anterioare trebuie specificate pentru un număr de parametri, iar datele trebuie furnizate într-un format specific. Împreună, DAG, priorii și datele formează un model ierarhic bayesian. Pentru a complica lucrurile în continuare, datorită naturii estimării MCMC, valorile inițiale supra-dispersate trebuie alese pentru un număr de lanțuri independente, astfel încât să poată fi evaluată convergența. În prezent, nu există niciun software care să genereze automat astfel de modele, deși există unele instrumente care vă ajută în proces. Complexitatea abordării bayesiene a limitat utilizarea acestei metodologii. S-a sugerat metodologia de automatizare a acestei metode, dar necesită disponibilitatea datelor de rezultat la nivel de braț și, de obicei, aceasta nu este disponibilă. Uneori se fac mari pretenții pentru capacitatea inerentă a cadrului bayesian de a gestiona metaanaliza rețelei și flexibilitatea mai mare a acesteia. Cu toate acestea, această alegere de implementare a cadrului pentru inferență, bayesiană sau frecventistă, poate fi mai puțin importantă decât alte alegeri în ceea ce privește modelarea efectelor (vezi discuția asupra modelelor de mai sus).

Cadru multivariant frecventistEdit

Pe de altă parte, metodele multivariate frecventiste implică aproximări și ipoteze care nu sunt enunțate în mod explicit sau verificate atunci când metodele sunt aplicate (a se vedea discuția despre modelele de meta-analiză de mai sus). De exemplu, pachetul mvmeta pentru Stata permite meta-analiza rețelei într-un cadru frecventist.Cu toate acestea, dacă nu există un comparator comun în rețea, atunci acest lucru trebuie tratat prin mărirea setului de date cu brațe fictive cu varianță mare, ceea ce nu este foarte obiectiv și necesită o decizie cu privire la ceea ce constituie o varianță suficient de mare. Cealaltă problemă este utilizarea modelului de efecte aleatorii atât în acest cadru frecventist, cât și în cadrul bayesian. Senn îi sfătuiește pe analiști să fie precauți în interpretarea analizei „efectelor aleatorii”, deoarece este permis un singur efect aleatoriu, dar s-ar putea avea în vedere multe. Senn continuă spunând că este destul de naiv, chiar și în cazul în care doar două tratamente sunt comparate pentru a presupune că analiza efectelor aleatorii contează toate incertitudinile cu privire la modul în care efectele pot varia de la un studiu la altul. Modele mai noi de meta-analiză, precum cele discutate mai sus, ar contribui cu siguranță la atenuarea acestei situații și au fost implementate în cadrul următor.

Cadru de modelare în perechi generalizatEdit

O abordare care a fost încercată de la sfârșitul anilor 1990 este implementarea analizei multiple cu trei tratamente în buclă închisă. Acest lucru nu a fost popular deoarece procesul devine rapid copleșitor pe măsură ce complexitatea rețelei crește. Dezvoltarea în această zonă a fost apoi abandonată în favoarea metodelor frecventiste bayesiene și multivariate care au apărut ca alternative. Foarte recent, automatizarea metodei cu buclă închisă cu trei tratamente a fost dezvoltată pentru rețele complexe de către unii cercetători ca o modalitate de a pune această metodologie la dispoziția comunității de cercetare obișnuite. Această propunere restricționează fiecare încercare la două intervenții, dar introduce, de asemenea, o soluție pentru mai multe încercări pe brațe: un nod diferit de control fix poate fi selectat în diferite etape. De asemenea, folosește metode robuste de meta-analiză, astfel încât multe dintre problemele evidențiate mai sus să fie evitate. Sunt necesare cercetări suplimentare în jurul acestui cadru pentru a determina dacă acest lucru este într-adevăr superior cadrelor frecvențiste bayesiene sau multivariate. Cercetătorii dornici să încerce acest lucru au acces la acest cadru printr-un software gratuit.

Meta-analysisEdit personalizat

O altă formă de informații suplimentare provine din setarea dorită. Dacă se cunoaște setarea țintă pentru aplicarea rezultatelor metaanalizei, atunci poate fi posibil să se utilizeze date din setare pentru a adapta rezultatele, producând astfel o „metaanaliză personalizată”. Acest lucru a fost utilizat în metaanalizele de precizie a testului, unde cunoașterea empirică a ratei pozitive de testare și a prevalenței au fost utilizate pentru a obține o regiune în spațiul caracteristică de funcționare a receptorului (ROC) cunoscut sub numele de „regiune aplicabilă”. Studiile sunt apoi selectate pentru setarea țintei pe baza comparației cu această regiune și sunt agregate pentru a produce o estimare sumară adaptată la setarea țintei.

Agregarea IPD și ADEdit

Meta-analiză poate fi aplicat și pentru a combina IPD și AD. Acest lucru este convenabil atunci când cercetătorii care efectuează analiza au propriile date brute în timp ce colectează date agregate sau rezumate din literatură. Modelul de integrare generalizată (GIM) este o generalizare a meta-analizei. Permite ca modelul montat pe datele individuale ale participanților (IPD) să fie diferit de cele utilizate pentru a calcula datele agregate (AD). GIM poate fi privit ca o metodă de calibrare a modelului pentru integrarea informațiilor cu mai multă flexibilitate.

Validarea rezultatelor meta-analizei Editați

Estimarea metaanalizei reprezintă o medie ponderată între studii și atunci când există este eterogenitate acest lucru poate duce la estimarea sumară să nu fie reprezentativă pentru studiile individuale. Evaluarea calitativă a studiilor primare utilizând instrumentele stabilite poate descoperi potențiale prejudecăți, dar nu cuantifică efectul agregat al acestor prejudecăți asupra estimării sumare. Deși rezultatul metaanalizei ar putea fi comparat cu un studiu primar prospectiv independent, o astfel de validare externă este adesea impracticabilă. Acest lucru a condus la dezvoltarea de metode care exploatează o formă de validare încrucișată, uneori denumită validare încrucișată intern-extern (IOCV). Aici fiecare dintre cele k studii incluse la rândul său este omis și comparat cu estimarea sumară derivată din agregarea celorlalte studii k-1. O statistică generală de validare, Vn bazată pe IOCV a fost elaborată pentru a măsura validitatea statistică a rezultatelor metaanalizei. Pentru precizia și predicția testului, în special atunci când există efecte multivariate, au fost propuse și alte abordări care urmăresc estimarea erorii de predicție.