Medicament antiviral (Română)

Targeting antiviralEdit

Ideea generală din spatele designului modern al medicamentelor antivirale este de a identifica proteinele virale sau părți ale proteinelor care pot fi dezactivate. Aceste „ținte” ar trebui, în general, să fie cât mai diferite de orice proteine sau părți ale proteinelor la om, pentru a reduce probabilitatea de efecte secundare. Țintele ar trebui să fie, de asemenea, comune în multe tulpini de virus sau chiar în rândul diferitelor specii de virus din aceeași familie, astfel încât un singur medicament va avea o eficacitate largă. De exemplu, un cercetător ar putea viza o enzimă critică sintetizată de virus, dar nu de pacient, care este comună la nivelul tulpinilor și poate vedea ce se poate face pentru a interfera cu funcționarea acesteia.

Odată identificate țintele , medicamentele candidate pot fi selectate, fie din medicamente deja cunoscute ca având efecte adecvate, fie prin proiectarea efectivă a candidatului la nivel molecular cu un program de proiectare asistat de computer.

Proteinele țintă pot fi fabricate în laborator pentru testarea cu tratamente candidate prin inserarea genei care sintetizează proteina țintă în bacterii sau alte tipuri de celule. Celulele sunt apoi cultivate pentru producerea în masă a proteinei, care poate fi apoi expusă la diferiți candidați la tratament și evaluată cu tehnologii de „screening rapid”.

Abordări prin stadiul ciclului de viață al virusuluiEdit

Virușii constau dintr-un genom și uneori câteva enzime stocate într-o capsulă din proteine (numită capsidă) și uneori acoperite cu un strat lipidic (uneori numit „plic”). Virușii nu se pot reproduce singuri și, în schimb, se propagă prin subjugarea unei celule gazdă pentru a produce copii ale lor, producând astfel următoarea generație.

Cercetătorii care lucrează la astfel de strategii de „proiectare rațională a medicamentelor” pentru dezvoltarea antiviralelor au încercat să atace viruși în fiecare etapă a ciclurilor lor de viață. Unele specii de ciuperci conțin mai multe substanțe chimice antivirale cu efecte sinergice similare. Compușii izolați din corpurile fructifere și filtratele diferitelor ciuperci au activități antivirale cu spectru larg, dar producția și disponibilitatea cu succes a unor astfel de compuși, cum ar fi antiviralul de front, este departe. . Ciclurile de viață virale variază în detaliile lor precise în funcție de tipul de virus, dar toate împărtășesc un model general:

1. Atașarea la o celulă gazdă.
2. Eliberarea genelor virale și, eventual, enzime în celula gazdă.
3. Replicarea componentelor virale folosind utilaje pentru celulele gazdă.
4. Asamblarea componentelor virale în particule virale complete.
5. Eliberarea particule virale pentru a infecta noi celule gazdă.

Înainte de intrarea celulei Editați

O strategie antivirală este de a interfera cu capacitatea unui virus de a se infiltra într-o celulă țintă. Virusul trebuie să parcurgă o secvență de pași pentru a face acest lucru, începând cu legarea la o anumită moleculă de „receptor” de pe suprafața celulei gazdă și terminând cu virusul „dezvelind” în interiorul celulei și eliberând conținutul său. Virușii care au un înveliș lipidic trebuie, de asemenea, să fuzioneze învelișul lor cu celula țintă sau cu o veziculă care îi transportă în celulă înainte ca aceștia să poată să se dezbrace.

Această etapă a replicării virale poate fi inhibată în două moduri:

1. Folosind agenți care imită proteina asociată cu virusul (VAP) și se leagă de receptorii celulari. Aceasta poate include anticorpi anti-idiotipici VAP, liganzi naturali ai receptorului și anticorpi anti-receptori.
2. Utilizarea agenților care imită receptorul celular și se leagă de VAP. Aceasta include anticorpi anti-VAP, anticorpi anti-idiotipici ai receptorilor, imitatori ai receptorilor străini și ai receptorilor sintetici.

Această strategie de proiectare a medicamentelor poate fi foarte costisitoare și, din moment ce procesul de generare a anti-idiotipicului anticorpii sunt parțial încercări și erori, poate fi un proces relativ lent până când se produce o moleculă adecvată.

Inhibitor de intrareEdit

Un stadiu foarte timpuriu al infecției virale este intrarea virală, când virusul se atașează și intră în celula gazdă. O serie de medicamente „inhibatoare de intrare” sau „blocante de intrare” sunt dezvoltate pentru a combate HIV. HIV vizează cel mai mult celulele albe din sânge ale sistemului imunitar cunoscute sub numele de „celule T ajutătoare” și identifică aceste celule țintă prin receptorii de suprafață ai celulelor T denumiți „CD4” și „CCR5”. Încercări de a interfera cu legarea HIV cu Receptorul CD4 nu a reușit să oprească HIV de la infectarea celulelor T helper, dar cercetările continuă în încercarea de a interfera cu legarea HIV de receptorul CCR5, în speranța că va fi mai eficient.

HIV infectează o celulă prin fuziunea cu membrana celulară, care necesită doi participanți moleculari celulari diferiți, CD4 și un receptor de chemokine (diferind în funcție de tipul celulei). Abordările de blocare a virusului / fuziunii celulare au arătat unele promisiuni în prevenirea intrării virusului într-o celulă.Cel puțin unul dintre acești inhibitori de intrare – o peptidă biomimetică numită Enfuvirtide sau denumirea de marcă Fuzeon – a primit aprobarea FDA și este în uz de ceva timp. Potențial, unul dintre beneficiile utilizării unui agent eficient de blocare a intrării sau de inhibare a intrării este că acesta poate preveni nu numai răspândirea virusului într-un individ infectat, ci și răspândirea de la un individ infectat la unul neinfectat. / p>

Un posibil avantaj al abordării terapeutice a blocării intrării virale (spre deosebire de abordarea dominantă actuală a inhibării enzimei virale) este că se poate dovedi mai dificil pentru virus să dezvolte rezistență la această terapie decât pentru virus pentru a muta sau a evolua protocoalele sale enzimatice.

Uncoating inhibitorEdit

De asemenea, s-au investigat inhibitorii de neacoperire.

Amantadina și rimantadina au fost introduse pentru combaterea gripei. Acești agenți acționează asupra pătrunderii și dezvelirii.

Pleconaril acționează împotriva rinovirusurilor, care provoacă răceala obișnuită, prin blocarea unui buzunar de pe suprafața virusului care controlează procesul de învelire. Acest buzunar este similar în majoritatea tulpinilor de rinovirusuri și enterovirusuri, care pot provoca diaree, meningită, conjunctivită și encefalită. Vaccinurile care combină zeci de soiuri de rinovirus simultan sunt eficiente în stimularea anticorpilor antivirali la șoareci și maimuțe, au raportat cercetătorii în Nature Communications în 2016.

Rhinovirusurile sunt cea mai frecventă cauză rece; și alți viruși, cum ar fi virusul sincițial respirator, virusul parainfluenza și adenovirusurile, îi pot provoca. Rinovirusurile exacerbează, de asemenea, atacurile de astm. Deși rinovirusurile vin în multe soiuri, ele nu derivă în aceeași măsură ca virusurile gripale. Un amestec de 50 de tipuri de rinovirus inactivat ar trebui să poată stimula anticorpi neutralizanți împotriva tuturor într-o anumită măsură.

În timpul sintezei virale Editați

O a doua abordare este de a viza procesele care sintetizează virusul componente după ce un virus invadează o celulă.

Transcriere inversă Editați

O modalitate de a face acest lucru este de a dezvolta analogi nucleotidici sau nucleozidici care seamănă cu elementele de bază ale ARN sau ADN, dar dezactivează enzime care sintetizează ARN-ul sau ADN-ul odată ce analogul este încorporat. Această abordare este mai frecvent asociată cu inhibarea transcriptazei inverse (ARN la ADN) decât la transcriptaza „normală” (ADN la ARN).

Primul antiviral de succes, aciclovir, este un analog nucleozidic și este eficient împotriva infecțiilor cu herpesvirus. Primul medicament antiviral care a fost aprobat pentru tratarea HIV, zidovudina (AZT), este, de asemenea, un analog nucleozidic.

O cunoaștere îmbunătățită a acțiunii transcriptazei inverse a condus la analogi nucleozidici mai buni pentru tratarea infecțiilor cu HIV. Unul dintre aceste medicamente, lamivudina, a fost aprobat pentru a trata hepatita B, care utilizează transcriptaza inversă ca parte a procesului său de replicare. Cercetătorii au mers mai departe și au dezvoltat inhibitori care nu seamănă cu nucleozidele, dar care pot totuși bloca transcriptaza inversă.

O altă țintă luată în considerare pentru antiviralele HIV include RNaza H – care este o componentă a transcriptazei inverse care împarte sintetizatele ADN din ARN-ul viral original.

IntegraseEdit

O altă țintă este integraza, care integrează ADN-ul sintetizat în genomul celulei gazdă.

TranscriptionEdit

Odată ce un genom al virusului devine operațional într-o celulă gazdă, acesta generează molecule de ARN mesager (ARNm) care dirijează sinteza proteinelor virale. Producția de ARNm este inițiată de proteine cunoscute sub numele de factori de transcripție. Mai multe antivirale sunt concepute acum pentru a bloca atașarea factorilor de transcripție la ADN-ul viral.

Translation / antisenseEdit

Genomica nu numai că a ajutat la găsirea țintelor pentru multe antivirale, ci a oferit baza pentru un tip complet nou de medicament, bazat pe molecule „antisens”. Acestea sunt segmente de ADN sau ARN care sunt proiectate ca moleculă complementară la secțiunile critice ale genomilor virali, iar legarea acestor segmente antisens la aceste secțiuni țintă blochează funcționarea acestor genomi. A fost introdus un medicament antisens fosforotioat numit fomivirsen, utilizat pentru tratarea infecțiilor oculare oportuniste la pacienții cu SIDA cauzate de citomegalovirus, iar alte antivirale antisens sunt în curs de dezvoltare. Un tip structural antisens care s-a dovedit deosebit de valoros în cercetare este antisensul morfolin.

Morfolini oligo au fost folosiți pentru a suprima experimental multe tipuri virale:

• calicivirusuri
• flavivirusuri (inclusiv WNV)
• dengue
• VHC
• coronavirusuri

Traducere / ribozimeEdit

O altă tehnică antivirală inspirată de genomică este un set de medicamente bazate pe pe ribozime, care sunt enzime care vor tăia ARN-ul viral sau ADN-ul la anumite locuri. În cursul lor natural, ribozimele sunt utilizate ca parte a secvenței de fabricație virală, dar aceste ribozime sintetice sunt concepute pentru a tăia ARN și ADN în locurile care le vor dezactiva.

au fost sugerate și se dezvoltă antivirale ribozimice pentru a trata HIV. O variantă interesantă a acestei idei este utilizarea celulelor modificate genetic care pot produce ribozime personalizate. Aceasta face parte dintr-un efort mai larg de a crea celule modificate genetic care pot fi injectate într-o gazdă pentru a ataca agenții patogeni, generând proteine specializate care blochează replicarea virală în diferite faze ale ciclului de viață viral.

Procesarea și direcționarea proteinelor

Interferența cu modificările post-translaționale sau cu direcționarea proteinelor virale din celulă este de asemenea posibilă.

Inhibitori de protează Editați

Unii viruși includ o enzimă cunoscută sub numele de protează care separă lanțurile de proteine virale, astfel încât să poată fi asamblate în configurația lor finală. HIV include o protează și, prin urmare, s-au efectuat cercetări considerabile pentru a găsi „inhibitori de protează” care să atace HIV în acea fază a ciclului său de viață. Inhibitorii de protează au devenit disponibili în anii 1990 și s-au dovedit eficienți, deși pot avea efecte secundare neobișnuite, de exemplu provocând acumularea de grăsimi în locuri neobișnuite. Inhibitorii de protează îmbunătățite sunt acum în curs de dezvoltare.

Inhibitorii de protează au fost, de asemenea, observați în natură. Un inhibitor de protează a fost izolat din ciuperca Shiitake (Lentinus edodes). Prezența acestui lucru poate explica activitatea antivirală a ciupercii Shiitake in vitro.

Helica dsRNA lungă targetingEdit

Majoritatea virușilor produc helice dsRNA lungi în timpul transcrierii și replicării. În schimb, neinfectate celulele de mamifere produc în general spirale dsRNA de mai puțin de 24 de perechi de baze în timpul transcrierii. DRACO (oligomerizator caspazic activat cu ARN dublu catenar) este un grup de medicamente antivirale experimentale dezvoltate inițial la Institutul de Tehnologie din Massachusetts. În cultura celulară, DRACO a raportat că are eficacitate cu spectru larg împotriva multor virusuri infecțioase, inclusiv flavivirusul dengue, Amapari și Tacaribe arenavirus, bunamavirusul Guama, gripa H1N1 și rinovirusul și s-a dovedit suplimentar eficient împotriva gripei in vivo la șoarecii înțărcători. celulele de mamifere infectate, lăsând nevătămate celulele neinfectate. DRACO afectează moartea celulelor printr-unul din ultimii pași în apoptoză cale în care complexele care conțin molecule de semnalizare a apoptozei intracelulare se leagă simultan cu procaspaze multiple. Procaspazele se activează prin clivaj, activează caspase suplimentare în cascadă și scindează o varietate de proteine celulare, distrugând astfel celula.

AssemblyEdit

Rifampicina acționează în faza de asamblare.

Release phaseEdit

Etapa finală a ciclului de viață al unui virus este eliberarea de viruși completați din celula gazdă și acest pas a fost, de asemenea, vizat de dezvoltatorii de medicamente antivirale. Două medicamente denumite zanamivir (Relenza) și oseltamivir (Tamiflu) care au fost introduse recent pentru a trata gripa previn eliberarea particulelor virale prin blocarea unei molecule numite neuraminidază care se găsește pe suprafața virusurilor gripale și, de asemenea, pare a fi constantă în o gamă largă de tulpini de gripă.

Stimularea sistemului imunitarEdit

În loc să atace direct virușii, o a doua categorie de tactici pentru combaterea virușilor implică încurajarea sistemul imunitar al organismului pentru a-i ataca. Unele antivirale de acest fel nu se concentrează asupra unui agent patogen specific, ci stimulează sistemul imunitar să atace o serie de agenți patogeni.

Una dintre cele mai cunoscute dintre acestea clasa de medicamente sunt interferoni, care inhibă sinteza virală în celulele infectate. O formă de interferon uman denumită „interferon alfa” este bine stabilită ca parte a tratamentului standard pentru hepatita B și C, iar alți interferoni sunt, de asemenea, investigați ca tratamente pentru diverse boli.

O abordare mai specifică este sintetizarea anticorpilor, molecule de proteine care se pot lega de un agent patogen și îl pot marca pentru atacul altor elemente ale sistemului imunitar. Odată ce cercetătorii identifică o anumită țintă a agentului patogen, ei pot sintetiza cantități de anticorpi identici „monoclonali” pentru a lega ținta respectivă.Un medicament monoclonal este vândut acum pentru a ajuta la combaterea virusului sincițial respirator la bebeluși, iar anticorpii purificați de la persoanele infectate sunt de asemenea folosiți ca tratament pentru hepatita B.