La 15 august 1958, mai puțin de două luni mai târziu, s-au căsătorit la Tabernacle Baptist Church din orașul natal al lui Buddy, Lubbock, Texas. S-au stabilit în Lubbock până când Buddy a rupt S-au mutat cu trupa sa, The Crickets, și s-au mutat la New York. Santiago-Holly a făcut un turneu (octombrie 1958) cu soțul ei și a preluat sarcini promoționale. Buddy Holly a format și compania de editare Maria Music cu care „Stay Close To Me „a fost depus. Holly a produs versiunea piesei lui Lou Giordano care a fost lansată pe Brunswick 55115 pe 27 ianuarie 1959.
În primele ore ale dimineții din 3 februarie 1959, Buddy Holly era în turneu când el, împreună cu Ritchie Valens și The Big Bopper, a murit într-un accident de avion. Holly și Santiago erau căsătoriți de doar șase luni în momentul morții sale. Ea a aflat de moartea sa din reportajele de la televiziune. O văduvă după doar șase luni de căsătorie, a suferit un avort spontan la scurt timp după aceea, potrivit unor traume psihologice. Buddy a fost înmormântat în Lubbock.
Santiago-Holly nu a participat la înmormântare și nu a vizitat niciodată locul mormântului. Ea a declarat pentru Avalanche-Journal: „Într-un fel, mă învinovățesc. Nu mă simțeam bine când a plecat. Eram însărcinată în două săptămâni și am vrut ca Buddy să rămână cu mine, dar el a programat acel tur. Era numai când nu am fost cu el. Și mă învinovățesc pe mine însămi, pentru că știu că, dacă aș fi mers mai departe, Buddy nu s-ar fi urcat niciodată în acel avion. ”
În urma avortului spontan suferit de Santiago-Holly și a circumstanțelor în care a fost informată despre la moartea sa, autoritățile au adoptat ulterior o politică de a nu dezvălui numele victimelor decât după ce familiile lor au fost informate.