Nota editorului: Comentariu bazat pe Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH și colab. Utilizarea lipoproteinei (a) în practica clinică: un biomarker al cărui moment a sosit. O declarație științifică a Asociației Naționale a Lipidelor. J Clin Lipidol 2019; 13: 374-92.

Introducere

Profilul lipidic tradițional a servit drept pilon al evaluării riscului bolilor cardiovasculare aterosclerotice (ASCVD) timp de decenii.Acest instrument a devenit și mai important pe măsură ce au devenit disponibile terapii vizate, cum ar fi statinele și mai recent ezetimibul și inhibitorii de proteotină convertază subtilizină / kexin tip 9 (PCSK9). Chiar și cu aceste progrese în gestionarea lipidelor și, mai larg, în direcționarea factorilor tradiționali de risc cardiovascular, riscul continuu la mulți pacienți indică necesitatea de a investiga alți contribuabili ca posibile ținte terapeutice. strategii actuale de evaluare a riscului ASCVD și este estimat a fi crescut în aproximativ 20% din populația lumii. Cercetările privind Lp (a) sugerează că are o valoare adăugată în medicina preventivă și este timpul ca cardiologii și membrii echipei cardiovasculare să ia în considerare utilizarea acesteia în mod obișnuit în practica lor. Pe baza dovezilor crescânde, Wilson și colab. Au publicat recent o orientare privind utilizarea clinică a Lp (a) de la Asociația Națională a Lipidelor și aici rezumăm elemente cheie ale activității lor.

Ce este Lipoproteina (o )?

Lipoproteina (a) este o particulă de lipoproteină cu densitate mică (LDL) cu o apolipoproteină adăugată (a) (apo) atașată la componenta apoplipoproteinei (b) (apo) a particulei LDL punte disulfură. Structura Lp (a) este foarte eterogenă secundară multor izoforme apo (a) diferite din populație. Etiologic, ar fi putut oferi un avantaj de supraviețuire, ajutând la vindecarea rănilor și reducând sângerarea, în special la naștere. Nivelul individual de Lp (a) este determinat genetic de 80-90% într-un model de moștenire codozantă autozomală cu expresie completă până la vârsta de 1-2 ani și niveluri asemănătoare adulților atinse până la aproximativ 5 ani. În afara stărilor inflamatorii acute. , nivelul Lp (a) rămâne stabil pe parcursul vieții unui individ, indiferent de stilul de viață.

Datele timpurii sugerează o legătură între nivelul Lp (a) și atât ASCVD, cât și stenoza aortică valvulară (VAS), dar mecanismul fiziopatologic exact nu este complet clar. O teorie actuală include o contribuție în două direcții a moleculei Lp (a). Apo (a) are omologie cu plasminogen și s-a demonstrat că in vitro inhibă fibrinoliza. Prin urmare, ar putea promova în mod ipotetic tromboza la plăcile arteriale vulnerabile sau fluxul turbulent în stenoză care provoacă obstrucție sau promovează formarea de emboli în VAS. Porțiunea asemănătoare LDL poate promova depunerea intimă a colesterolului, dar conținutul de colesterol chiar și la niveluri foarte ridicate de Lp (a) este sub limitele tradiționale ale LDL și probabil contribuie mai puțin. Dovezi mai noi sugerează că fosfolipidele oxidate se localizează împreună cu moleculele Lp (a) și, împreună, pot promova disfuncția endotelială, inflamația și calcificarea în vasculatură.

Dovezile de înaltă calitate susțin o legătură între nivelurile de Lp (a) și o varietate de rezultate cardiovasculare. O meta-analiză a arătat un risc crescut de CHD și MI cu concentrații > 30 mg / dL (62 nmol / L) în timp ce studiul INTERHEART a arătat Lp (a) > 50 mg / dL a fost asociat cu un risc crescut de MI (OR 1,48; 95% CI 1,32-1,67; P < 0,001). Aceeași meta-analiză a arătat un risc crescut de accident vascular cerebral la Lp (a) < 50 mg / dL și un altul a arătat un risc de 2x mai mare de accident vascular cerebral ischemic cu apo (a) izoforme mai mici. Tabelul 1 arată riscul creșterii Lp (a) la o varietate de afecțiuni cardiovasculare pe baza unor studii prospective mari, bazate pe populație și că aceste asociații au fost observate și în studiile de randomizare mendeliene. În cele din urmă, studiile de asociere la nivelul genomului, axate pe variația genetică și riscul de boală, au constatat că concentrațiile ridicate de Lp (a) conferă cel mai mare risc de ASCVD și VAS, independent de alte cauze și factori de risc cunoscuți.

Tabelul 1: Impactul nivelurilor crescute de Lp (a) asupra diferitelor rezultate clinice bazate pe studii prospective largi bazate pe populație și dacă aceste concluzii au fost susținute de studii de randomizare mendeliene mari.

Măsurarea și nivelurile țintă ale Lp (a)

Unul dintre principalele obstacole în calea utilizării clinice a Lp (a) este că măsurarea și nivelurile țintă nu au fost standardizate. Mai multe teste disponibile raportează rezultate în masă (mg / dL) în loc de concentrație (nmol / L), ultima fiind preferată. Spre deosebire de alte lipide și lipoproteine, conversia directă între aceste două unități nu este posibilă din cauza numărului variabil de unități repetate în diferite izoforme apo (a), ceea ce duce la supra- sau subestimare în funcție de mărimea particulelor. Indiferent de analiza sau unitățile utilizate, nivelurile de Lp (a) variază în funcție de grupurile etnice și de starea bolii, precum și dacă măsurătorile au provenit din probe proaspete sau înghețate, care au făcut ca nivelurile țintă publicate să fie inconsistente. Din fericire, toate acestea pot fi depășite prin standardizarea testului și măsurătorile generate. Ghidul recomandă raportarea nivelurilor de Lp (a) ca concentrație (nmol / L) utilizând un test calibrat în raport cu manualul de referință secundar al OMS / Federația Internațională de Chimie Clinică și Medicină de Laborator.

Pe baza studiilor disponibile, ghidul recomandă un punct de tăiere universal de ≥100 nmol / L (aproximativ ≥ 50 mg / dL), care aproximează percentila 80 în populațiile din Caucazia SUA. Cu toate acestea, utilizarea acestui punct tăiat rămâne un subiect de dezbatere în rândul multor experți din comunitatea lipidelor și acest lucru provine probabil din lipsa standardizării și a diferențelor epidemiologice. Această controversă este reprezentată de liniile directoare privind colesterolul din 2018 American Association (ACC) / American Heart Association (AHA), care sugerează că riscul ridicat este ≥125 nmol / L (sau ≥50 mg / dL). Limita poate fi modificată odată cu finalizarea studiilor suplimentare, recunoscând că limita poate varia în funcție de risc, etnie și comorbidități.

Care pacienți ar trebui să aibă măsurat Lp (a)?

Presupunând accesul la un test standardizat de OMS, pacienții selectați pot beneficia de testarea Lp (a) după o discuție comună de luare a deciziilor este gata. Pe baza acestui ghid, măsurarea Lp (a) poate fi rezonabilă la pacienții cu antecedente personale sau rude de gradul I cu ASCVD prematură (în special dacă se consideră altfel cu risc scăzut) și în hipercolesterolemie severă (LDL-C ≥190 mg / dL). Testarea la acești pacienți poate declanșa escaladarea terapiei, așa cum este descris mai jos. Indicații suplimentare în care testarea poate fi rezonabilă sunt enumerate în Tabelul 2, în special incluzând pacienții la care răspunsul LDL-C la statine este mai mic decât cel anticipat sau la pacienții cu risc limită (5% la ≤ 7,5% risc ASCVD pe 10 ani) care sunt interesați în mod special de reducerea riscului ASCVD.

Tabelul 2: Populații în care testarea Lp (a) poate fi rezonabilă pe baza dovezilor actuale.

Sub-analiza studiilor ca un JUPITER (Justificare pentru utilizarea statinelor în prevenire: un proces de intervenție care evaluează rosuvastatina) arată Lp (a) este un predictor puternic al riscului atunci când rămâne crescut la pacienții care sunt deja tratați cu statină. Cu toate acestea, nu există date disponibile care să susțină că tratarea Lp izolată, crescută (a) duce la rezultate clinice mai bune. Dacă și când tratamentul cu Lp (a) vizat devine disponibil, poate fi rezonabil să începeți screeningul universal la o vârstă fragedă pentru a determina dacă sunt indicate măsuri preventive anterioare.

Interesant, poate exista un efect mai acut, deoarece dovezile actuale arată o legătură între Lp (a) crescut și accident vascular cerebral ischemic la tineri. Prin urmare, poate fi rezonabil să se măsoare Lp (a) la tinerii cu hipercolesterolemie familială confirmată genetic sau suspectată clinic (FH), antecedente familiale ale unei rude de gradul I cu ASCVD prematură sau accident vascular cerebral ischemic sau cu un părinte / frate cu Lp crescut (A). Cu toate acestea, având în vedere că nivelurile de Lp (a) rămân stabile de-a lungul vieții în afara inflamației acute, nu există prea mult rol în măsurarea în serie a nivelurilor de Lp (a) în prezent.

Cum se tratează Lp crescut (a)?

În ciuda asocierilor observate între Lp crescut (a) și ASCVD, nu a existat încă un studiu controlat randomizat pentru a vedea dacă scăderea țintită a Lp (a) îmbunătățește rezultatele clinice. , efectul de reducere a Lp (a) a terapiilor disponibile în prezent a fost investigat.

Dintre terapiile preventive actuale disponibile, doar un număr limitat este eficient în reducerea Lp (a).În studiul pivot al evolocumabului (FOURIER – Alte rezultate cardiovasculare cercetate cu inhibarea PCSK9 la subiecții cu risc crescut), un inhibitor PCSK9, Lp (a) a fost redus cu 27%, iar reducerea observată a evenimentelor cardiovasculare adverse majore (MACE) a fost cea mai mare pentru cei cu cele mai ridicate niveluri inițiale de Lp (a). În mod similar, alirocumab (în ODYSSEY OUTCOMES – Evaluarea rezultatelor cardiovasculare după și sindromul coronarian acut în timpul tratamentului cu Alirocumab) a crescut reducerea MACE la indivizii cu niveluri inițiale mai ridicate de Lp (a). În timp ce aceste rezultate sunt încurajatoare, impactul inhibitorilor PCSK9 asupra Lp (a) este destul de modest și este necesară o analiză suplimentară înainte ca inhibitorii PCSK9 să poată fi recomandați ca terapie orientată spre Lp (a).

Afereza poate fi luată în considerare pentru pacienți selectați. Este extrem de eficient la scăderea nivelurilor de Lp (a), dar o procedură costisitoare și greoaie pentru care poate fi dificil de obținut o acoperire de asigurare. Este rezervat doar pacienților cei mai refractari și trebuie urmărit după controlul optim al factorilor de risc cunoscuți cu terapii dovedite. În Germania, afereza pare să producă o reducere de 70% a MACE la pacienții cu evenimente recurente ASCVD cu Lp (a) crescut, indiferent de nivelurile LDL-C.

Important, o serie de strategii preventive utilizate frecvent sunt ineficiente. În special, modificările stilului de viață, inclusiv dieta și exercițiile fizice, nu reduc Lp (a). Datele timpurii despre statine au arătat rezultate mixte, cu unele studii care sugerează că pot duce chiar la creșteri ale Lp (a). Cu toate acestea, mai multe studii contemporane arată că terapia cu statine în sine afectează nivelurile de Lp (a); deși este important, cei care continuă să aibă niveluri ridicate de Lp (a) pe o statină prezintă un risc crescut de ASCVD, chiar dacă LDL-C este îmbunătățit. Terapia de substituție hormonală reduce Lp (a), dar utilizarea sa este limitată de creșterea excesivă a evenimentelor adverse. Niacina reduce Lp (a) 23%, dar nu a îmbunătățit rezultatele ASCVD pe baza studiilor AIM HIGH (Niacin Plus Statin pentru a preveni evenimentele vasculare) și HPS2 THRIVE (Tratamentul HDL pentru a reduce incidența evenimentelor vasculare). Deși tolerată de unii, niacina este, de asemenea, asociată cu efecte secundare semnificative. Mai mult, eficacitatea sa este limitată la cei care pot beneficia cel mai mult (dimensiunea mică a izoformei și nivelurile de Lp de bază mai ridicate).

Pe baza datelor disponibile, autorii recomandă inițierea unei terapii cu statine de intensitate moderată până la mare la adulți cu vârsta cuprinsă între 40-75 de ani cu un risc ASCVD de 10 ani de la 7,5% la ≤20% cu un Lp (a) ≥100 nmol / L. Așa cum se face deja în mod obișnuit, pacienții cu risc crescut cu LDL-C ≥70 mg / dl (non-HDL-C ≥100 mg / dL) și un Lp (a) ≥100 nmol / L pe statine tolerate maxim ar trebui luați în considerare pentru mai mult terapii intensive (ezetimib și inhibitori PCSK9) pentru scăderea LDL-C.

În prezent, sunt studiate noi terapii care vizează selectiv Lp (a). Un studiu de fază 2 cu AKCEA apo (a) -LRx, o apo (a) oligonucleotidă antisens, a redus Lp (a) până la 80%. Se planifică un studiu de fază 3. În plus, un anticorp oxPL care leagă și inactivează activitatea pro-osteogenică a Lp (a) are date in vitro promițătoare. Aceste terapii, deși promițătoare, necesită cercetări suplimentare înainte de a deveni terapii obișnuite.

Concluzie

Lipoproteina (a) reprezintă un nou biomarker interesant în domeniul lipidologiei și cardiologiei preventive. Lp (a) crescut este implicat cauzal în ASCVD, iar testarea la pacienți specifici poate ajuta la adaptarea intensității adecvate a măsurilor preventive. Cu toate acestea, din cauza lipsei de standardizare și a eterogenității datelor disponibile, limite optime rămân o sursă de dezbatere intensă. Accentul actual al îngrijirii clinice este asupra controlului tradițional al factorului de risc la pacienții cu Lp (a) ridicat, deoarece opțiunile de tratament vizate sunt limitate. Terapiile noi de țintire Lp (a) sunt investigate activ și, dacă au succes, ar putea deveni o componentă importantă a prevenirii primare și secundare.

Subiecte clinice: sindroame coronariene acute, diabet și boli cardiometabolice, dislipidemie, prevenire, boli cardiace valvulare , ACS și biomarkeri cardiaci, testare avansată a lipidelor, hipercolesterolemie familială homozigotă, metabolizare a lipidelor, nonstatine, agenți noi, hiperlipidemie primară, statine, dietă

Cuvinte cheie: dislipidemii, sindrom coronarian acut, American Heart Association, anticorpi, monoclonali , Stenoza valvei aortice, Apolipoproteinele A, Apolipoproteinele B, Eliminarea componentelor sanguine, Ischemia cerebrală, Markerii biologici, Bolile cardiovasculare, Colesterolul, Chimia, Clinica, Constricția, Patologic, Comorbiditatea, Dieta, Disulfurile, Luarea deciziilor, Grupurile etnice, Fibrinoliza, Genomul- Studiu de asociere largă, variație genetică, terapie de înlocuire a hormonilor, inhibitori de hidroximetilglutaril-CoA reductază, hipercolesterolemie, hiperlipoproteinemie de tip II, inflamație, tipare de moștenire, stil de viață, acoperire de asigurare vârstă, lipoproteine (a), lipoproteine, LDL, niacină, oligonucleotide, antisens, dimensiunea particulelor, fosfolipide, plasminogen, studii prospective, izoforme ale proteinelor, alocare aleatorie, factori de risc, evaluarea riscurilor, prevenire secundară, accident vascular cerebral, tromboză, Organizația Mondială a Sănătății, Subtilisine

< Înapoi la Anunțuri