FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanism de acțiune
Produsul IMDUR este o formulare orală cu eliberare prelungită a ISMN, principalul metabolit activ al dinitratului de izosorbid; cea mai mare parte a activității clinice a dinitratului este atribuibilă mononitratului.
Principala acțiune farmacologică a ISMN și a tuturor nitraților organici în general este relaxarea mușchiului neted vascular, producând dilatarea arterelor și venelor periferice, în special a acestuia din urmă. .Dilatarea venelor favorizează strângerea periferică de sânge, scade revenirea venoasă la inimă, reducând astfel presiunea end-diastolică ventriculară stângă și presiunea capului pulmonar (preîncărcare). Relaxarea arteriolară reduce rezistența vasculară sistemică, presiunea arterială sistolică și presiunea arterială semnificativă (încărcare ulterioară). Se produce și dilatarea arterelor coronare. Importanța relativă a reducerii preîncărcării, a reducerii după încărcare și a dilatației coronariene rămâne nedefinită. concentraţie. Această strategie este inadecvată pentru nitrații organici. Mai multe studii clinice bine controlate au folosit teste de efort pentru a evalua eficacitatea totală a nitraților eliberați continuu. În marea majoritate a acestor studii, agenții activi nu se disting de placebo după 24 de ore (sau mai puțin) de terapie continuă. Încercările de a depăși toleranța prin creșterea dozei, chiar și până la doze cu mult peste cele utilizate acut, au eșuat în mod constant. Doar după ce nitrații au lipsit din organism timp de câteva ore, eficacitatea lor antianginală a fost restaurată. Comprimatele IMDUR, în timpul utilizării pe termen lung, timp de 42 de zile, dozate la 120 mg o dată pe zi, au continuat să îmbunătățească performanța la efort la 4 ore și la 12 ore după administrare, dar efectele sale (deși mai bune decât placebo) sunt mai mici sau, în cel mai bun caz, egale cu efectele prima doză de 60 mg.
Farmacocinetică și metabolizare
După administrarea orală de ISMN sub formă de soluție sau tablete cu eliberare imediată, concentrațiile plasmatice maxime de ISMN sunt atinse în 30 până la 60 de minute, cu o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. După administrarea intravenoasă, ISMN este distribuit în apa totală a corpului în aproximativ 9 minute cu un volum de distribuție de aproximativ 0,6-0,7 L / kg. Mononitratul de izosorbid se leagă de proteinele plasmatice umane de aproximativ 5% și este distribuit în celulele sanguine și salivă. Mononitratul de izosorbidă este metabolizat în principal de ficat, dar, spre deosebire de dinitratul de izosorbid oral, nu este supus metabolizării primului pas. Mononitratul de izosorbid este eliminat prin denitrare în izosorbid și glucuronidare ca mononitrat, cu 96% din doza administrată excretată în urină în decurs de 5 zile și doar aproximativ 1% eliminată în fecale. Cel puțin șase compuși diferiți au fost detectați inurină, cu aproximativ 2% din doză excretată ca medicament nemodificat și cel puțin cinci metaboliți. Metabolitii nu sunt activi farmacologic. Clearance-ul renal reprezintă doar aproximativ 4% din limpezimea totală a corpului. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al ISMN este de aproximativ 5 ore.
Dispoziția ISMN la pacienții cu diferite grade de insuficiență renală, ciroză hepatică sau disfuncție cardiacă a fost evaluată și sa constatat că este similară cu cea observată în subiecți sănătoși. Timpul de înjumătățire plasmatică eliminat al ISMN nu a fost prelungit și nu s-a acumulat niciun medicament la pacienții cu insuficiență renală cronică după administrarea orală multiplă. după administrarea unei doze unice și multiple. Datele din aceste studii sugerează că farmacocinetica ISMN administrată sub formă de comprimate IMDUR este similară între voluntarii sănătoși normal și pacienții cu angină pectorală. În studiile cu doză unică și cu doze multiple, farmacocinetica ISMN a fost proporțională cu doza între 30 mg și 240 mg.
Într-un studiu cu doze multiple, efectul vârstei asupra profilului farmacocinetic al IMDUR 60 mg și 120 mg (2 × 60 mg) a fost evaluat la subiecți ≥45 ani. Rezultatele acestui studiu indică faptul că există diferențe semnificative în oricare dintre variabilele farmacocinetice ale ISMN între vârstnici (≥65 ani) și indivizi mai tineri (45-64 ani) pentru doza de 60 mg IMDUR. Administrarea IMDURTablets 120 mg (2 × 60 mg comprimate la fiecare 24 de ore timp de 7 zile) a produs o creștere proporțională a dozei în Cmax și ASC, fără modificări ale Tmax sau a timpului de înjumătățire plasmatică. Grupul mai în vârstă (65-74 ani) a prezentat clearance-ul oral aparent cu 30% mai mic (Cl / F) după doza mai mare, adică 120 mg, comparativ cu grupul mai tânăr (45-64 ani); Cl / F nu a fost diferit între cele două grupuri după regimul de 60 mg.În timp ce Cl / F a fost independent de doză în grupul mai tânăr, grupul mai în vârstă a prezentat Cl / F puțin mai mic în urma regimului de 120 mg comparativ cu regimul de 60 mg. Cu toate acestea, diferențele dintre cele două grupe de vârstă nu au fost semnificative statistic. În același studiu, femeile au prezentat o ușoară (15%) reducere a clearance-ului atunci când doza a fost crescută. Femeile au prezentat ASC și Cmax mai mari comparativ cu bărbații, dar aceste diferențe au fost explicate de diferențele de greutate corporală dintre cele două grupuri. Când datele au fost analizate folosind vârsta ca variabilă, rezultatele au indicat că nu au existat diferențe semnificative în niciuna dintre variabilele farmacocinetice ale ISMN între persoanele în vârstă (≥65 ani) și cele mai tinere (45-64 ani). Rezultatele acestui studiu, cu toate acestea, trebuie privite cu prudență din cauza numărului mic de subiecți din fiecare subgrup de vârstă și, în consecință, a lipsei unei puteri statistice insuficiente. și administrarea multiplă de ISMN ca soluție orală sau tablete IMDUR:
Efecte alimentare
Influența alimentelor asupra biodisponibilității ISMN după administrarea unei doze unice de tablete IMDUR 60 mg a fost evaluată în trei diferite studii care implică fie un mic dejun „ușor”, fie un mic dejun bogat în calorii și bogat în grăsimi. Rezultatele acestor studii indică faptul că aportul concomitent de alimente poate reduce rata (creșterea Tmax), dar nu și gradul (ASC) de absorbție a ISMN.
Studii clinice
Studii controlate cu comprimate IMDUR au demonstrat activitate antianginală după dozarea acută și cronică. Administrarea de comprimate IMDUR o dată pe zi, administrate dimineața devreme la apariție, a asigurat cel puțin 12 ore de activitate antianginală.
Într-un studiu paralel controlat cu placebo, 30, 60, 120 și 240 mg de comprimate IMDUR au fost administrate o dată pe zi timp de până la 6 săptămâni. Înainte de randomizare, toți pacienții au finalizat o fază single-blindplacebo de 1 până la 3 săptămâni pentru a demonstra capacitatea de reacție la nitrați și reproductibilitatea totală a timpului de rulare la exerciții. zilele 1, 7, 14, 28 și 42 din perioada dublu-orb. Comprimatele IMDUR 30 și 60 mg (doar dozele evaluate acut) au demonstrat o creștere semnificativă de la momentul inițial al benzii de rulare totale, comparativ cu placebo, la 4 și 12 ore după administrarea primei doze. În ziua 42, doza de 120 și 240 mg a comprimatelor IMDUR a demonstrat o creștere semnificativă a timpului total al benzii de rulare la 4 și 12 ore după administrare, dar până în ziua 42, dozele de 30 și 60 mg nu mai erau diferențiate de placebo. nu a fost observată în niciun grup de tratament cu IMDUR.
Datele combinate din alte două studii, comparând comprimatele IMDUR 60 mg o dată pe zi, ISDN 30 mg QID și placebo QID la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă, utilizând o randomizare dublă designul orb, cross-three-waycross a constatat creșteri semnificative statistic ale timpilor de toleranță la efort pentru IMDURTablete comparativ cu placebo la orele 4, 8 și 12 și la ISDN la ora 4. Creșterile toleranței la exercițiu în ziua 14, deși semnificative statistic comparativ cu placebo, au fost de aproximativ jumătate din acest lucru văzut în ziua 1 a procesului.