Terapia genică
După mulți ani de studii de succes la animale afectate de RP, o nouă dezvoltare interesantă în domeniul cercetării RP este rezultatul a trei studii clinice umane independente studii de terapie genică pentru LCA cauzate de mutații genice RPE65. Participanții la aceste studii au fost tratați cu una sau mai multe injecții sub retină de particule virale special concepute care conțin copii normale ale genei RPE65 pentru livrarea către celulele bolnave ale pacienților afectați. Toate aceste trei studii de referință, folosind diferite mijloace de evaluare a funcției vizuale, au demonstrat o viziune îmbunătățită la aproape toți pacienții. Aceste studii foarte încurajatoare deschid posibilitatea ca corectarea defectului genetic subiacent în interiorul retinei prin terapia genică să poată fi utilizată pentru a trata majoritatea, dacă nu toate, formele de RP și tulburările asociate. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a verifica această posibilitate și pentru a identifica „fereastra terapeutică” adecvată în cadrul căreia eficacitatea terapiei genice poate fi atinsă și maximizată. În plus, există dovezi că, în ciuda îmbunătățirilor experimentate de pacienți după tratamentele cu terapie genică, progresia bolii în zonele tratate poate să apară în timp. Astfel, rămân în continuare abordări de terapie genetică, inclusiv creșterea nivelului de expresie genică în celulele țintă.
Foarte recente studii încurajatoare de terapia genică într-un model canin natural de RP legat de X legată de mutații din gena RPGR au pus bazele pentru studiile de terapie genetică umană, de asemenea, pentru această formă de RP, iar acest studiu din Marea Britanie recrutează în prezent participanți (identificator ClinicalTrials.gov: NCT03116113 Alte studii umane, de fază I / II, cu terapie genetică, sunt în prezent în curs de desfășurare în întreaga lume pentru corideremie. În SUA există mai multe situri (ClinicalT identificatori rials.gov: NCT02341807 și NCT02553135), în Germania (identificator ClinicalTrials.gov: NCT02553135) și în Marea Britanie (identificator ClinicalTrials.gov: NCT01461213). Studii suplimentare de terapie genetică sunt în prezent în curs de desfășurare sau distrofie maculară Stargardt recesivă legată de ABCA4 (identificator ClinicalTrials.gov: NCT01367444), retinoschiză legată de X (identificator ClinicalTrials.gov: NCT02317887) și pentru sindromul Usher de tip IB legat de mutații din gena MYO7A ( Identificator ClinicalTrials.gov: NCT01505062). Mai mulți astfel de studii pentru alte afecțiuni sunt așteptate în următorii câțiva ani.
Terapia genică este posibilă numai la pacienții a căror cauză genetică a bolii a fost descoperită; în plus, terapia genică pentru tipuri de RP, altele decât una recesivă, cum ar fi LCA, nu a fost încă încercată la om. În prezent, acest tratament nu este posibil pentru toți pacienții cu PR, iar pentru unii poate deveni posibil doar în câțiva ani de acum înainte. Prin urmare, alte strategii de tratament rămân importante pentru a fi utilizate și urmărite.
Strategiile de tratament care pot fi utilizate ca alternativă sau, în plus, la terapia genică pot fi specifice genei sau independente de genă.
Terapii specifice genei
Ca și în cazul terapiei genice, pentru a beneficia de aceste tratamente, pacienții trebuie să cunoască cauza genetică specifică a bolii lor individuale. Testarea diagnosticului genetic molecular este acum disponibilă pentru majoritatea, dacă nu pentru toate genele. Prin urmare, atunci când este posibil, testarea sub îndrumarea unui genetician oftalmologic experimentat este recomandată pentru toți pacienții, deoarece acest lucru nu numai că poate oferi o precizie diagnostică mult mai mare, dar poate deschide și ușa către o varietate de opțiuni de tratament emergente și viitoare.
În afara terapiei genetice în sine, tratamentele care se încadrează în această categorie sunt direcționate către grupuri definite genetic de pacienți care sunt mai predispuși să răspundă la un anumit tratament în funcție de anumite caracteristici genetice. Exemple în acest sens includ:
a) Pacienții care împărtășesc un anumit tip de mutație: de exemplu, mutațiile fără sens care duc la trunchierea proteinei produse de gena în cauză pot fi, teoretic, depășite de anumite medicamente. Acest tip de medicament este în prezent studiat într-o boală pulmonară cunoscută sub numele de fibroză chistică. Tulburările retiniene în care mutațiile fără sens sunt deosebit de frecvente includ corideremia și, într-o măsură mai mică, anumite forme de RP legate de X, dar au fost raportate mutații fără sens pentru aproape fiecare formă de RP și tulburări conexe. Prin urmare, dacă astfel de tratamente s-ar dovedi sigure și eficiente, există posibilitatea ca pacienții cu orice formă de RP să beneficieze de astfel de medicamente dacă boala lor este cauzată de această categorie de mutații.
b) Pacienți cu mutații în gene diferite, dar care au ca rezultat același efect molecular net: de exemplu, mutațiile care duc la plierea greșită generală a proteinei codificate ar putea fi parțial depășite de molecule care exercită un efect de chaperonă. Un astfel de medicament de acest tip poate fi acidul valproic (VPA), un medicament cunoscut de mult timp ca un medicament eficient pentru tulburările convulsive.Un studiu asupra moleculelor de rodopsină pliate greșit, care este o cauză comună a RP dominantă, a arătat că VPA este capabil să îmbunătățească plierea moleculelor mutante responsabile de RP dominantă. Acest lucru sugerează că pacienții cu mutații genetice care afectează plierea proteinei codificate pot beneficia de VPA și, deoarece plierea greșită este o problemă comună în RP dominantă și anecdotică, dovezile deschise sugerează că VPA ar putea să îmbunătățească dimensiunea câmpului vizual în RP dominantă , a fost finalizat un studiu de fază II de VPA pe pacienți cu PR dominantă (identificator ClinicalTrials.gov: NCT01233609) și rezultatele studiului sunt în așteptare. Doza exactă de VPA care poate fi eficientă în RP, dacă există, nu este cunoscută în prezent, iar VPA poate avea efecte secundare grave, în special la femeile gravide. Prin urmare, pacienții cu PR sunt avertizați cu tărie să aștepte rezultatul acestui studiu multicentric controlat cu placebo, dublu-mascat, randomizat, înainte de a solicita medicilor prescripții VPA pentru orice dozare.
c) Pacienți care au mutații în aceeași genă care duce la același defect în aval care cauzează boli: de exemplu, bolile în care anumite molecule de carotenoide indispensabile viziunii nu pot fi reciclate din cauza unui defect al enzimei necesare pentru a finaliza procesul de reciclare ar putea fi depășite prin tratarea pacienților cu versiunea carotenoidului necesar care ocolește defectul enzimatic. Un astfel de exemplu este (un proces în curs de desfășurare) al unui derivat sintetic al vitaminei A, numit compusul QLT091001. Enzima produsă de gena LRAT este necesară pentru reciclarea moleculelor special formate de vitamina A, de care are nevoie tijele din retină pentru vederea nocturnă. Atunci când acest proces de reciclare este întrerupt din cauza mutațiilor genei LRAT, pacienții au probleme de vedere nocturnă și dezvoltă o formă de RP recesivă. S-a raportat că administrarea orală a QLT091001 pe bază experimentală, deschisă la pacienții cu RP rezultată din mutațiile LRAT, îmbunătățește semnificativ câmpul vizual al acestora. Din acest motiv, două studii cu QLT091001 sunt finalizate în prezent (identificatori ClinicalTrials.gov: NCT01014052 și NCT01521793), cu rezultate listate ca fiind în așteptare. , indiferent de cauza genetică. Tratamentele nutriționale cum ar fi palmitatul de vitamina A și luteina ilustrate anterior se încadrează în această categorie. Alte astfel de exemple includ:
Factorul neurotrofic ciliar (CNTF). Un astfel de tratament care este în prezent studiat în studiile clinice de PR este un factor de creștere, cunoscut sub numele de factor neurotrofic ciliar sau CNTF, administrat retinei prin mici capsule poroase în care celulele vii proiectate pentru a produce o cantitate specifică de CNTF sunt prinse și ținute pe loc de schele speciale. Natura poroasă special concepută a capsulei permite pătrunderea substanțelor nutritive, permițând în același timp CNTF să părăsească capsula, pentru eliberare lentă în interiorul cavității vitroase a bilei oculare și difuzarea către retină. Un studiu de siguranță de fază I, care nu numai că a demonstrat o siguranță excelentă, dar a sugerat și posibile îmbunătățiri în unele aspecte ale funcției vizuale la unii dintre ochii tratați, a fost finalizat cu succes.
CNTF Faza II / III studii clinice cu acest dispozitiv proprietar special de la o duzină de site-uri diferite din Statele Unite a fost finalizat recent. Două studii de RP au fost finalizate recent: studiul CNTF3 care vizează evaluarea eficacității implantelor care eliberează CNTF asupra acuității vizuale în RP avansat la un an după ce implanturile au fost plasate în ochi; studiul CNTF4 a fost un studiu de 2 ani menit să evalueze eficacitatea implantelor asupra sensibilității vizuale în câmpul vizual central la pacienții cu stadii anterioare ale PR. În plus, un studiu CNTF2 a fost efectuat pe pacienți cu forma uscată de degenerescență maculară legată de vârstă (DMS uscată sau „atrofie geografică”). Aceste studii de fază II / III au confirmat siguranța dispozitivelor implantate, dar nu și-au atins obiectivele terapeutice. , prin care tratamentul cu implanturi care eliberează CNTF nu poate fi considerat un tratament adecvat pentru RP sau AMD uscată în acest moment. Cu toate acestea, unele sub-analize încurajatoare post-studiu au indicat că implanturile au exercitat un anumit efect. Grosimea retinei a fost constant mai mare la ochii tratați decât colegii care nu au primit implanturile în toate cele trei studii. De asemenea, studiile conurilor maculare prin intermediul unei tehnici imagistice emergente bazate pe principiul „opticii adaptive” au sugerat că conurile maculare ar fi putut fi conservate mai bine în ochii care au primit implanturile decât ochii semenilor. Niciunul dintre acestea nu a fost măsuri de rezultat primare pentru studiile CNTF, prin care aceste motive nu au fost suficiente pentru a considera implanturile eficiente conform standardelor FDA. Urmărirea pe termen lung a pacienților tratați este încă în desfășurare pentru a determina dacă un efect favorabil al implanturilor poate fi detectat în momente de timp ulterioare.Nu se cunoaște în prezent dacă CNTF va fi reconsiderat pentru investigații în RP, AMD și boli conexe în viitor. Studiile CNTF au arătat, totuși, că dispozitivul este sigur și, prin urmare, ar putea fi utilizat cu tratamente diferite în viitor și a sugerat că includerea rezultatelor imagistice în studiile viitoare ar putea capta răspunsul la tratament mai bine decât rezultatele funcționale globale. . Este încă oarecum incert cum să relaționăm cel mai bine rezultatele imagistice cu rezultatele standard și larg acceptate ale funcției vizuale, cum ar fi acuitatea vizuală și câmpurile vizuale.
Tartrat de brimonidină. Un studiu finalizat mai recent este cel al unui micro-implant, numit sistem de livrare a medicamentului pe segmentul posterior, care este injectat în interiorul camerei vitreale a globului ocular și care este conceput pentru a elibera în timp un medicament, numit tartrat de brimonidină (identificator ClinicalTrials.gov : NCT00661479). Trei doze diferite ale acestui medicament au fost testate la un ochi al pacienților cu RP (la un singur loc de studiu din Statele Unite și la trei locuri din Europa). Acest medicament există pe piață ca o picătură de ochi pentru scăderea presiunii oculare la pacienții cu glaucom de mai mulți ani. Mai multe linii de dovezi au sugerat că tartratul de brimonidină are potențial neuroprotector asupra nervului optic. Studii suplimentare in vitro au demonstrat potențialul neuroprotector puternic al acestui medicament specific pe celulele degeneratoare ale tijei și conului din retină. Aceste descoperiri s-au adăugat la alte studii privind compușii înrudiți, care, de asemenea, arătaseră un potențial neuroprotector important al retinei. În ciuda potențialului semnificativ prezentat de tartratul de brimonidină, dificultățile în administrarea unei doze adecvate retinei prin utilizarea picăturilor de ochi simple, combinate cu o frecvență relativ ridicată de intoleranță la administrarea topică, au limitat aplicabilitatea acestui tratament potențial. Noua strategie de livrare care a fost dezvoltată de compania sponsoră a acestui studiu deschide ușa unei reevaluări a acestei strategii de tratament și a utilizării posibile a acesteia pentru a permite neuroprotecția retinei degenerante a pacienților cu PR. Rezultatele acestui studiu de fază I / II au fost publicate recent și au arătat modificări modeste ale vederii și sensibilității la contrast în ochii implantați. Implantarea a fost asociată cu un risc considerabil, 2 dintre cei 21 de participanți au prezentat efecte adverse severe, cum ar fi sincopa și mielita.
Antioxidanți. S-a demonstrat că daunele oxidative contribuie major la moartea celulelor conice la modelele animale de RP. S-a demonstrat că promovarea supraviețuirii conului este posibilă la șoarecii tratați cu un derivat de N-acetilcisteină (NAC), un antioxidant eficient cu un profil de siguranță excelent și utilizat de zeci de ani în Europa pentru tratamentul altor afecțiuni, fără legătură. Un studiu clinic de fază 1 testează în prezent efectul NAC oral în RP (identificator ClinicalTrials.gov: NCT03063021).
Factorul de creștere a nervului uman recombinant (hNGF). Există un studiu clinic randomizat de fază II randomizat (identificator ClinicalTrials.gov: NCT02609165) care investighează potențialul terapeutic pentru picăturile de ochi ale factorului de creștere a nervului uman recombinant în tratarea PR. S-a demonstrat că hNGF recombinant promovează supraviețuirea fotoreceptorilor la modelele de șoarece de PR. În plus, un studiu pilot care a testat picăturile de ochi NGF murin recombinant la 8 pacienți cu PR avansat nu a constatat efecte adverse grave sau pierderea funcției vizuale. O minoritate dintre acești pacienți a arătat o tendință spre îmbunătățirea funcției vizuale prin câmpul vizual și testarea electroretinografică.
Transplantul de țesuturi. A fost finalizat un studiu de fază II privind transplantul de țesut retinal fetal în ochii pacienților cu RP avansat (identificator ClinicalTrials.gov: NCT00345917). Au fost raportate rezultate intermediare după un an de urmărire la unul dintre subiecții participanți, sugerând nicio respingere a țesutului transplantat și îmbunătățirea progresivă și susținută a acuității vizuale de la 20/800 la momentul inițial la 20/160 la un an. Înscrierea în acest studiu, care vizează recrutarea a 10 subiecți, a fost finalizată, iar rezultatele nu au fost publicate.
Celulele progenitoare ale retinei umane. În prezent, există un studiu clinic în curs de testare a siguranței injectării celulelor progenitoare ale retinei umane în retinita pigmentară (identificator ClinicalTrials.gov: NCT02320812). Rezultatele timpurii au fost promițătoare, iar studiul va progresa în faza II. Rezultatele sunt așteptate în următorii câțiva ani. Ca o notă de precauție, există dovezi ale pierderii vizuale severe, inclusiv orbire completă după injectarea oculară a „celulelor stem” derivate din adipoză autologă dintr-o clinică nereglementată din Statele Unite. Nu au existat studii clinice care să susțină aceste tratamente și este de cea mai mare importanță să aștepte rezultatele studiilor clinice care testează siguranța și eficacitatea acestor noi tratamente înainte de a fi supus tratamentului.
Stimulare electrică transcorneală (TES).Stimularea electrică oculară a fost încercată pentru o varietate de afecțiuni oftalmice, de la glaucom la ambliopie, în timp ce interesul mai recent sa concentrat pe neuropatia optică traumatică sau nonarteritică sau pe ocluzia de lungă durată a arterei retiniene. Un studiu prospectiv recent randomizat și parțial orb de 1 an a fost efectuat pe 24 de pacienți cu PR. TES a fost aplicat timp de 30 de minute pe săptămână timp de 6 săptămâni în grupurile de tratament. Studiul a constatat că TES a fost sigur în utilizare în RP. Rezultatele au indicat o tendință pozitivă. Îmbunătățiri semnificative statistic în pierderea câmpului vizual și răspunsul ERG au fost găsite în grupul tratat cu cea mai mare amplitudine de stimulare. Cu toate acestea, în absența unor dovezi concludente în favoarea eficacității acestei abordări de tratament, această metodă rămâne experimentală și nu este încă recomandabilă ca eficacitate dovedită.
Acupunctura. Există rapoarte anecdotice conform cărora acupunctura poate fi benefică pentru RP. Până în prezent, însă, nu există publicații revizuite de colegi care să susțină pretinsele beneficii ale acestei abordări de tratament și, deși nu se știe că sunt dăunătoare, aceste tratamente cu siguranță nu sunt ieftine. Astfel, pacienții cu RP și tulburări asociate sunt avertizați să se angajeze în sesiuni de tratament cu eficacitate nedovedită până când rezultatele concludente vor fi publicate în literatura de specialitate.
Viziunea artificială
Aceste abordări sunt, de asemenea, esențial genetice. independente, dar sunt în acest moment rezervate pacienților cu RP în stadiul final care nu mai sunt eligibili pentru alte abordări de tratament și includ în prezent următoarele: Implanturi de retină artificială. Pacienții cu pierderea severă a vederii la percepția luminii sau mai puțin la ambii ochi sunt eligibili pentru a primi acest tip de abordare. Implanturile de retină artificială sunt de două tipuri diferite: subretinian (adică, implantat sub retină) și epiretinal (adică, implantat pe suprafața retinei). Din punct de vedere terapeutic, cel mai îndepărtat în procesul de aprobare este implantul epiretinal Argus II, un studiu clinic de fază II intitulat „Argus” II protocol de fezabilitate a sistemului de stimulare a retinei pentru a testa siguranța și eficacitatea în restabilirea acuității vizuale la pacienții cu o evoluție foarte avansată. RP (cu un reziduu de percepție a luminii goale sau mai puțin în fiecare ochi) a fost recent finalizat. Implantul de retină artificială Argus II a fost dezvoltat de Second Sight în colaborare cu Consortiul Proiectului Retina Artificială sponsorizat de Departamentul de Energie. Acest studiu a fost realizat la mai multe site-uri din SUA, Înscrierea în acest studiu este finalizată în prezent (identificator ClinicalTrials.gov: NCT00407602). Rezultatele preliminare au fost raportate și par foarte încurajatoare. Un studiu recent a arătat că douăzeci și patru din 30 de pacienți au rămas implantați cu sisteme Argus II funcționale. la 5 ani de la implantare. Pacienții au avut rezultate semnificativ mai bune cu Argus II pornit decât oprit pe toate funcțiile vizuale t sarcini vizuale funcționale. O revizuire a studiilor de implantare Argus II a constatat îmbunătățiri în calitatea vieții și rezultate vizuale, împreună cu un cost ridicat de implantare în rândul celor tratați cu Argus II. Dispozitivul Argus II este în prezent aprobat de FDA și acoperit în mare parte de Medicare de la implantare la pacienții cu PR. Măsurile de reabilitare după primirea acestui implant sunt necesare pentru a învăța bine cum să beneficiezi de implantul Argus II și pentru a coace toate beneficiile acestui dispozitiv.
Un dispozitiv subretinian este dezvoltat în Europa de compania germană Retina Implant AG. Electrozii acestui implant funcționează în esență la fel ca implantul Argus II, dar tratamentul necesită o abordare chirurgicală diferită pentru a introduce implantul sub retină. Un avantaj potențial al acestei abordări este că nu este necesară nicio cameră externă montată pe ochelari și că destinatarul implantului poate continua să privească obiectele cu mișcările lor naturale ale ochilor. Din cauza acestei diferențe, acest tip de implant este, de asemenea, evaluat pentru pacienții cu degenerescență maculară. În SUA sunt luate în considerare încercări pentru RP și, dacă se dovedește a fi sigură și de succes, această tehnologie poate reprezenta o alternativă importantă la abordarea epiretinală Argus II.
Optogenetică. Această abordare de tratament este o formă de terapie genetică care nu este specifică genei care provoacă boala primară, dar care utilizează tehnologia terapiei genice (adică, transferul unei gene folosind particule virale modificate) în celule retiniene. Cu optogenetica, totuși, genele livrate sunt gene de detectare a luminii derivate din alge care pot spori sau oferi noi proprietăți de detectare a luminii către celulele retinei care în mod normal nu le au de la sine, cum ar fi celulele bipolare (BC, care sunt celulele care conectează fotoreceptorii la următoarele stații vizuale, celulele ganglionare ale retinei sau RGC) sau la RGC, care în mod normal au capacități limitate de detectare a luminii pe cont propriu.Dacă sunt transfectate cu una dintre aceste gene derivate din alge (channelrhsodopsin-2 sau halorhodopsin), fie BC, fie RGC pot dobândi capacitatea de a simți lumina la un nivel mult mai înalt. Acești receptori de detectare a luminii pot fi, de asemenea, încorporați în implanturi reale de retină artificială, iar această posibilitate este luată în considerare. Între timp, totuși, tehnologia de transfecție de bază, administrată prin injecție intravitreală, a avansat rapid în conducta de dezvoltare și se află deja în studii clinice umane de fază I / II pentru RP avansat (identificator ClinicalTrials.gov: NCT02556736). În acest moment, această abordare este considerată în principal o alternativă la implanturile de retină artificială pentru pacienții cu PR avansată, cu diferența fundamentală că doar genele algelor sunt implantate artificial în retină, dar niciun dispozitiv fizic nu trebuie implantat. Este posibil ca, în cazul în care această abordare se dovedește a fi atât sigură, cât și eficientă, dezvoltări ulterioare se pot extinde la stadiile mai puțin severe ale PR și poate și la alte condiții.
În cele din urmă, Fundația Fighting Blindness oferă un rezumat al studii clinice efectuate pentru RP și alte boli pe site-ul lor web (http://www.fightblindness.org).
Informațiile privind studiile clinice actuale sunt postate pe Internet la www.clinicaltrials.gov. Toate studiile care primesc finanțare guvernamentală SUA și unele susținute de industria privată sunt postate pe acest site web guvernamental.
Pentru informații despre studiile clinice efectuate la Centrul Clinic NIH din Bethesda, MD, contactați pacientul NIH Biroul de recrutare:
Număr gratuit: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Email:
Unele studii clinice actuale sunt, de asemenea, postate pe următoarea pagină de pe site-ul web NORD:
Pentru informații despre studiile clinice sponsorizate de surse private, contactați:
Pentru informații despre studiile clinice efectuate în Europa, contactați:
Contact pentru informații suplimentare despre retinita pigmentară:
Alessandro Iannaccone, MD, MS
profesor de oftalmologie
director, Centrul Duke pentru degenerări retiniene & Boli genetice oftalmice
și Duke Eye Center Laborator de diagnosticare a funcției vizuale
Duke University Medical Center, 2351 Erwin Road, DUMC Box 3802
Durham, NC 277 10
Clinică & Coordonator laborator de diagnosticare: (919) 684-1857
Email: