PITTSBURGH – Os cientistas têm se empenhado em transplantes de olhos bem-sucedidos por séculos. As primeiras tentativas parecem o diário de Mary Shelley: implantar o olho de um cachorro na virilha de um rato, transplantar o olho de um rato no pescoço de outro rato, arrancar o olho de uma ovelha de uma cavidade e colocá-lo na outra.
Mas nunca um transplante de olho inteiro foi realizado com sucesso em uma pessoa viva. A complexa teia de músculos, vasos sanguíneos e nervos do olho – conectados diretamente ao cérebro – condenou experimentos anteriores ao fracasso.
Agora, uma equipe de cirurgiões de transplante de Pittsburgh pretende mudar essa maré, e eles estão esperançosos de que possam fazer isso apenas na próxima década, usando olhos de doadores para restaurar a visão em pessoas que sofreram lesões oculares traumáticas.
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“Tenho esperança de que em 10 anos estaremos fazendo transplantes oculares em humanos”, disse Kia Washington, cirurgião plástico do Centro Médico da Universidade de Pittsburgh e chefe da equipe de pesquisa. “Há pessoas que são muito céticos, obviamente, por razões óbvias. É uma espécie de moonshot. ”
E é um moonshot que é de interesse especial para o Departamento de Defesa, que é o principal financiador do projeto. Lesões oculares traumáticas são o quarto ferimento de combate mais comum em soldados americanos. Contando soldados e civis, quase 1 milhão de americanos vivem com problemas de visão devido a lesões oculares. Com olhos de doador, Washington e seus colegas acreditam, muitos poderiam um dia ver novamente.
Sutura da visão
As primeiras tentativas relatadas de transplante de olhos em animais começaram no século 19 e atingiram o pico durante a Segunda Guerra Mundial. Em 1977, uma força-tarefa do National Eye Institute concluiu, após cuidadosa investigação laboratorial, que transplantes de olhos inteiros não poderiam ser bem-sucedidos. Esses experimentos foram infestados de problemas de rejeição imunológica, fluxo sanguíneo inadequado e falta de função nervosa.
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Se o olho transplantado sempre verá, as conexões nervosas são essenciais – e também a parte mais complicada de um transplante de olho. O nervo óptico, que conecta o olho ao cérebro, faz parte do sistema nervoso central, junto com o cérebro e a medula espinhal. Embora os nervos em outras partes do corpo – digamos, os dos dedos ou do couro cabeludo – sobrevivam a lesões e se regenerem facilmente, o sistema nervoso central não é tão resistente.
Mas Washington e a equipe começaram a quebrar o código do nervo óptico, mantendo suas células vivas fora do corpo e persuadindo-o a crescer novamente em um animal doador.
E nas últimas décadas, assistimos a enormes avanços em outros aspectos da medicina de transplante, incluindo drogas imunossupressoras e técnicas microcirúrgicas , Disse Washington, o que permitiu transplantes que antes eram impossíveis.
“Dez anos, 20 anos antes de ocorrer o transplante de mão, havia muito ceticismo e simplesmente a tecnologia não estava lá”, disse Washington. “Você pode argumentar a mesma coisa com o transplante de olho.”
A equipe deu um grande passo em frente no mês passado com um artigo mostrando o transplante bem-sucedido de um olho de rato em outro rato, incluindo a junção dos nervos ópticos. O órgão estava saudável e vivo até dois anos depois. A próxima etapa, com o financiamento do DoD, é regenerar os nervos para realmente restaurar a visão em roedores, primatas e, eventualmente, pessoas.
“O desenvolvimento do modelo de rato, por Kia, é um enorme avanço em ser capaz de conduzir a ciência complexa necessária para transplantar com sucesso um olho inteiro “, disse Rob Nickells, um colaborador de Washington que é professor de oftalmologia e ciências visuais na Universidade de Wisconsin.” Eu diria com segurança que, dado o sucesso do perguntas, ela será a primeira cirurgiã a realizar este feito. ”
Uma questão de nervo
A chave para esses transplantes de olho, dizem os membros da equipe, é o problema do delicado nervo óptico. O primeiro obstáculo foi simplesmente manter o nervo vivo.
“Apenas colher um olho para o transplante já diz a todas as células que elas precisam morrer”, disse Nickells.
Em testes em camundongos, Nickells concentrou-se no gene BAX, um elemento-chave que orquestra a morte celular. Em 2010, ele descobriu que camundongos sem esse gene não perdiam nenhuma das células do nervo óptico após a lesão, mesmo anos depois – enquanto em um camundongo normal todas as células morreram em três semanas.
Desde então, Nickells tem trabalhado em como a expressão do gene – não apenas a mera presença de BAX ou outros genes – afeta a sobrevivência dos neurônios. No futuro, ele planeja começar a procurar um candidato a medicamento que possa bloquear o BAX, o que poderia teoricamente ser adicionado à solução que preserva o olho do doador até que ele possa ser transferido para o receptor.
O segundo obstáculo , depois de manter as células vivas, está na verdade estimulando o crescimento do nervo. O nervo doador não pode simplesmente se unir ao coto receptor, mas, em vez disso, precisa crescer novamente do olho ao cérebro. Em um adulto, as células nervosas não têm essa capacidade de crescimento, mas Zhigang He, professor de neurologia da Harvard Medical School, tem trabalhado com Washington para tentar voltar no tempo.
“Precisamos encontrar uma maneira de reprogramar neurônios velhos para serem neurônios jovens ”, disse ele.“ Os neurônios adultos não têm capacidade de crescimento. De alguma forma, temos que torná-los capazes de crescer novamente. ”
Em janeiro, ele e sua equipe publicaram um artigo mostrando que um novo coquetel de drogas pode fazer exatamente isso em ratos. A droga desativa uma via de supressão tumoral e permite que os neurônios cresçam. Quando os pesquisadores cortaram o trato óptico do lado de fora do cérebro, o nervo cresceu novamente para preencher a lacuna em 28 dias.
Mas os ratos poderiam realmente ver? Para responder a esta pergunta, oito semanas após a lesão, os pesquisadores mostraram aos ratos um tambor rotativo pintado com listras verticais pretas e brancas. Um rato normal gira naturalmente a cabeça para seguir as listras. Os ratos com nervos regenerados não se mexeram, indicando que não podiam ver.
Ele percebeu que essa falha em restaurar a visão acontecia porque os nervos recém-crescidos diferiam de maneira fundamental dos nervos normais: faltavam isolamento, portanto, os sinais elétricos do olho diminuem antes de chegar ao cérebro.
Isso, ele sabia, é exatamente o mesmo problema visto nos nervos de pessoas com esclerose múltipla. Então, os pesquisadores deram a esses mesmos ratos o medicamento 4-AP para MS e, três horas depois, os testaram novamente. De repente, os animais começaram a mover suas cabeças em resposta ao tambor giratório. Ratos cegos puderam ver mais uma vez.
Vendo o futuro
Realizar um feito semelhante em humanos pode ser possível em 10 anos, disse o professor associado de neurobiologia e oftalmologia de Stanford Andrew Huberman, que não está envolvido com a pesquisa de Washington. Mas ele diz que é um caminho que faz menos sentido do que usar adições mais recentes ao kit de ferramentas biomédicas.
“Não acho que vamos apenas pegar um olho de uma pessoa falecida recentemente e colocá-lo em outra pessoa … e essa pessoa vai ver ”, disse Huberman.“ Acho que vai ser uma combinação de produtos biológicos e engenharia ”- como, por exemplo, combinar um olho de doador com células-tronco neurais.
Se os cientistas conseguissem cultivar uma nova retina no olho do doador a partir de células-tronco, disse Huberman, esses novos neurônios retinais poderiam desenvolver mais facilmente projeções que podem se estender até o cérebro.
Independentemente do abordagem, muitos desafios estão pela frente. Nickells tem trabalhado com ratos cujos nervos ópticos foram esmagados, então ainda não se sabe se os mesmos princípios funcionarão quando o nervo for cortado. E a equipe de He conseguiu regenerar o nervo óptico do roedor em no máximo 1 centímetro; em comparação, a distância do olho ao cérebro em um ser humano é um abismo.
Para Washington, as próximas etapas envolvem encontrar maneiras não invasivas de monitorar a possível rejeição do olho do doador em ratos e primatas. Isso evitará que ela faça uma biópsia do olho para verificar se há rejeição, que é a forma padrão de monitorar outros tipos de transplantes. Depois de identificar a rejeição, ela quer ver como o olho responde às drogas imunossupressoras padrão.
Os primeiros receptores humanos de transplantes de olhos inteiros, prevê Washington, serão aqueles que já estão programados para um transplante de rosto. Muitos desses pacientes são cegos e terão que tomar medicamentos imunossupressores de qualquer maneira, então a relação risco versus recompensa do transplante do olho é muito baixa.
E apesar dos obstáculos à frente, Washington acredita que o transplante é o melhor caminho a seguir no tratamento da perda de visão devido a lesões oculares. “Particularmente no cenário traumático, trata-se realmente de ser capaz de restaurar a forma e a função combinadas em um procedimento.”