Foi constatado que várias alterações genéticas aumentam o risco de SSJ / NET em resposta a fatores desencadeantes, como medicamentos. A maioria dessas mudanças ocorre em genes que estão envolvidos na função normal do sistema imunológico.
As variações genéticas mais fortemente associadas com SJS / TEN ocorrem no gene HLA-B. Este gene faz parte de uma família de genes denominada complexo de antígeno leucocitário humano (HLA) 
. O complexo HLA ajuda o sistema imunológico a distinguir as proteínas do próprio corpo das proteínas feitas por invasores estranhos (como vírus e bactérias). O gene HLA-B tem muitas variações normais diferentes, permitindo que o sistema imunológico de cada pessoa reaja a um ampla gama de proteínas estranhas. Certas variações neste gene ocorrem com muito mais frequência em pessoas com SJS / NET do que em pessoas sem a doença.
Estudos sugerem que as variações do gene HLA-B associadas a SJS / NET fazem com que o sistema imunológico reaja anormalmente a certos medicamentos. Em um processo que não é bem compreendido, a droga faz com que células imunes chamadas células T citotóxicas e células natural killer (NK) liberem uma substância chamada granulisina que destrói as células da pele e membranas mucosas. A morte dessas células causa a formação de bolhas e descamação características de SJS / NET.
Variações em vários outros genes HLA e não HLA também foram estudadas como fatores de risco potenciais para SJS / NET. No entanto, a maioria das pessoas com variações genéticas que aumentam o risco de SJS / NET nunca desenvolve a doença, mesmo que sejam expostas a medicamentos que podem desencadear a doença. Os pesquisadores acreditam que fatores genéticos e não genéticos adicionais, muitos dos quais são desconhecidos, provavelmente desempenham um papel no fato de um determinado indivíduo desenvolver SJS / NET.
As drogas mais frequentemente associadas a SJS / NET incluem vários medicamentos que são usado para tratar convulsões (particularmente carbamazepina, lamotrigina e fenitoína); alopurinol, que é usado para tratar pedras nos rins e uma forma de artrite chamada gota; uma classe de antibióticos chamada sulfonamidas; nevirapina, que é usada para tratar a infecção pelo HIV; e um tipo de antiinflamatório não esteroidal (AINEs) chamado oxicams. Outros fatores também podem desencadear SJS / TEN. Em particular, essas reações cutâneas ocorreram em pessoas com uma forma incomum de pneumonia causada por infecção por Mycoplasma pneumoniae e em pessoas com infecções virais, incluindo citomegalovírus. Os pesquisadores suspeitam que uma combinação de infecções e drogas pode contribuir para a doença em alguns indivíduos. Em muitos casos, nenhum gatilho definitivo para o SJS / TEN de um indivíduo é descoberto.