Muitas das características da síndrome de Angelman resultam da perda da função de um gene chamado UBE3A. As pessoas normalmente herdam uma cópia do gene UBE3A de cada pai. Ambas as cópias desse gene são ativadas (ativas) em muitos dos tecidos do corpo. Em certas áreas do cérebro, entretanto, apenas a cópia herdada da mãe de uma pessoa (a cópia materna) está ativa. Essa ativação do gene específico dos pais é causada por um fenômeno chamado impressão genômica. Se a cópia materna do gene UBE3A for perdida devido a uma alteração cromossômica ou mutação genética, a pessoa não terá cópias ativas do gene em algumas partes do cérebro.
Vários mecanismos genéticos diferentes 
pode inativar ou excluir a cópia materna do gene UBE3A. A maioria dos casos de síndrome de Angelman (cerca de 70 por cento) ocorre quando um segmento do cromossomo 15 materno contendo esse gene é excluído . Em outros casos (cerca de 11 por cento), a síndrome de Angelman é causada por uma mutação na cópia materna do gene UBE3A.
Em uma pequena porcentagem dos casos, a síndrome de Angelman ocorre quando uma pessoa herda duas cópias do cromossomo 15 de seu pai (cópias paternas) em vez de uma cópia de cada pai. Este fenômeno é denominado dissomia uniparental paterna . Raramente, a síndrome de Angelman também pode ser causada por um rearranjo cromossômico denominado translocação, ou por uma mutação ou outro defeito na região do DNA que controla a ativação do gene UBE3A. Essas mudanças genéticas podem desligar (inativar) o UBE3A ou outros genes na cópia materna do cromossomo 15. As causas da síndrome de Angelman são desconhecidas em 10 a 15 por cento dos indivíduos afetados. Alterações envolvendo outros genes ou cromossomos podem ser responsáveis pelo distúrbio nesses casos.
Em algumas pessoas com síndrome de Angelman, a perda de um gene chamado OCA2 está associada a cabelos claros e pele clara . O gene OCA2 está localizado no segmento do cromossomo 15, que costuma ser excluído em pessoas com esse transtorno. No entanto, a perda do gene OCA2 não causa os outros sinais e sintomas da síndrome de Angelman. A proteína produzida a partir desse gene ajuda a determinar a coloração (pigmentação) da pele, cabelo e olhos.