COMENTÁRIO
De todos os eventos adversos associados à lamotrigina (LTG), sem dúvida, o exantema tem sido o que causa a maior preocupação. De fato, antes de seu lançamento nos Estados Unidos em 1994, os estudos de LTG foram complicados com erupções cutâneas graves, apresentando-se como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de hipersensibilidade grave envolvendo disfunção de múltiplos órgãos. As erupções cutâneas graves levaram à inclusão de uma caixa preta de advertência nas informações de prescrição. A incidência de erupções cutâneas associadas com LTG foi inicialmente estimada em aproximadamente 0,8% em pacientes pediátricos (com idade igual ou inferior a 16 anos) e 0,3% em adultos, quando usada como terapia adjuvante para pacientes com epilepsia. A incidência relativamente alta de erupção cutânea grave foi atribuída a uma dose inicial alta e titulação rápida, o que levou o fabricante, em 1993, a recomendar uma dose inicial mais baixa e esquemas de titulação mais lentos. Assim, a dose inicial de LTG foi reduzida de 50 mg / dia para 12,5 mg / dia, quando utilizada como terapia adjuvante com ácido valpróico, e de 100 mg / dia para 50 mg / dia, quando adicionada a um regime de indução enzimática drogas antiepilépticas (AEDs) (1).
A administração de LTG como terapia adjuvante ao ácido valpróico foi identificada como um dos fatores de risco para erupção cutânea (1). Não é o resultado de uma interação farmacodinâmica, mas sim de uma interação farmacocinética entre os dois AEDs. O ácido valpróico (VPA) inibe a eliminação de LTG e, portanto, a co-administração resulta em concentrações séricas de LTG mais altas (2). A falha em ajustar a dose de LTG à taxa metabólica diminuída, que é cerca de 50% menor (2), aumenta o risco de erupção cutânea. Este achado é apoiado por um estudo que demonstra que a adição de VPA a um regime LTG estabelecido não produz um risco maior de erupção cutânea (3).
Uma diminuição na incidência de erupções cutâneas graves relacionadas com LTG desde a implementação dos novos paradigmas de dosagem em 1993 confirmou o papel patogênico de altas doses iniciais de LTG e esquemas de titulação rápidos em sua ocorrência. Por exemplo, uma revisão de dados anuais coletados em um registro alemão baseado na população de doenças cutâneas graves antes e depois da implementação de regimes de dosagem revelou 5 casos de síndrome de Stevens-Johnson relacionada a LTG de 4.450 exposições em 1993, enquanto em 1994, isso o número diminuiu para 2 de 7.610 exposições e, em 1999, para 3 de 17.648 exposições (1,4). Além disso, em ensaios clínicos de transtornos bipolares e outros transtornos do humor que seguiram os novos regimes de dosagem, a taxa de erupção cutânea grave foi de 0,08% em adultos tratados com monoterapia com LTG e 0,13% quando usado como terapia adjuvante – bem abaixo das taxas anteriores.
Dados do mesmo registro alemão, coletados entre 1998 e 2001, mostraram que quando o novo regime de dosagem de LTG é usado, o risco de erupção cutânea grave se torna comparável ao de outros AEDs. Da mesma forma, em um estudo publicado em abril de 2005, Mockenhaupt et al. (4) compararam o risco de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica entre cinco AEDs recentemente prescritos: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, VPA e LTG. Os pesquisadores descobriram que o risco de hospitalização relacionado a essas erupções cutâneas graves era comparável entre carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e LTG, mas menor para VPA.
Na mesma época da publicação de Mockenhaupt et al. estudo, um grupo de investigadores na Dinamarca relatou os resultados de um estudo retrospectivo, revisado aqui, no qual 16 (84%) de 19 pacientes foram “desafiados” com sucesso com LTG, após terem experimentado uma erupção cutânea relacionada com LTG. Infelizmente, os dinamarqueses estudo falhou em contar toda a história! Em primeiro lugar, os autores se esqueceram de fornecer quaisquer dados sobre a gravidade da erupção cutânea dos pacientes que foram e não foram submetidos a nova exposição ou de oferecer quaisquer explicações para os critérios usados pelos médicos para reintroduzir os pacientes. Apenas 19 de 40 pacientes com erupção cutânea que estava claramente associada à administração de LTG foram desafiados. Este estudo teria gerado informações mais clinicamente significativas se os autores tivessem indicado diferenças em relação à gravidade da erupção cutânea entre os 19 pacientes que foram reintroduzidos e os 21 pacientes que não foram . Tal detalhe, por sua vez, teria permitido que critérios e estratégias firmes fossem estabelecidos para desafiar novamente com LTG após uma erupção.
Este estudo foi, de forma alguma s, o primeiro a relatar a reintrodução com sucesso com LTG, visto que vários relatos de casos individuais e pequenas séries de casos foram publicados anteriormente, a maioria dos quais incluía pacientes com erupção cutânea não grave. Até o momento, nenhum dado confiável sugere que seja seguro desafiar novamente os pacientes com LTG que apresentaram erupções cutâneas graves e, dadas as preocupações éticas óbvias, é improvável que tais dados algum dia estariam disponíveis. Portanto, a reintrodução com LTG (ou outros AEDs, nesse caso) deve ser restrita a pacientes com erupções cutâneas não graves.
Esses dados mudarão as preocupações dos médicos sobre erupções cutâneas relacionadas a LTG por todos esses anos? A informação pode tranquilizar alguns dos médicos que estavam relutantes em prescrever este AED em qualquer circunstância. Mais importante, no entanto, é o fato de que os dados colocam o risco de erupção cutânea relacionada a LTG em uma perspectiva mais realista: se o novo paradigma de dosagem for seguido, LTG tem um risco comparável ao de outros AEDs frequentemente prescritos que são conhecidos por causar uma erupção cutânea grave e para a qual os médicos devem continuar a observar as precauções de prática padrão. No caso de erupção cutânea não grave, uma nova exposição com LTG pode ser considerada.