Diversas doenças têm mutações de frameshift como pelo menos parte da causa. Saber as mutações prevalentes também pode ajudar no diagnóstico da doença. Atualmente, existem tentativas de usar mutações frameshift de forma benéfica no tratamento de doenças, mudando o quadro de leitura dos aminoácidos.
Frequência de mutações no gene BRCA1 no cromossomo 17
Frequência de mutações no gene BRCA2 no cromossomo 13
CancerEdit
Mutações de frameshift são conhecidas por serem um fator no câncer colorretal, bem como em outros cânceres com instabilidade de microssatélites. Como afirmado anteriormente, as mutações de frameshift são mais prováveis de ocorrer em uma região de sequência repetida. Quando o reparo de incompatibilidade de DNA não corrige a adição ou exclusão de bases, essas mutações têm maior probabilidade de serem patogênicas. Isso pode ser em parte porque o tumor não foi instruído a parar de crescer. Experimentos em leveduras e bactérias ajudam a mostrar características de microssatélites que podem contribuir para o reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso. Isso inclui o comprimento do microssatélite, a composição do material genético e a pureza das repetições. Com base em resultados experimentais, microssatélites mais longos têm uma taxa mais alta de mutações frameshift. O DNA de flanco também pode contribuir para mutações de deslocamento de quadro. No câncer de próstata, uma mutação frameshift altera a estrutura de leitura aberta (ORF) e impede a ocorrência de apoptose. Isso leva a um crescimento desregulado do tumor. Embora existam fatores ambientais que contribuem para a progressão do câncer de próstata, há também um componente genético. Durante o teste de regiões codificantes para identificar mutações, 116 variantes genéticas foram descobertas, incluindo 61 mutações de frameshift. Existem mais de 500 mutações no cromossomo 17 que parecem desempenhar um papel no desenvolvimento do câncer de mama e ovário no gene BRCA1, muitas das quais são frameshift.
Crohn “s diseaseEdit
A doença de Crohn está associada ao gene NOD2. A mutação é uma inserção de uma citosina na posição 3020. Isso leva a um códon de parada prematuro, encurtando a proteína que deveria ser transcrita. Quando a proteína é capaz de se formar normalmente, ela responde aos lipossacarídeos bacterianos, onde a mutação 3020insC impede que a proteína seja responsiva.
Fibrose cística Edit
A fibrose cística (FC) é uma doença com base em mutações no gene regulador da condutância transmembrana (CFTR). Existem mais de 1500 mutações identificadas, mas nem todas causam a doença. A maioria dos casos de fibrose cística é resultado da mutação ∆F508, que exclui todo o aminoácido. Duas mutações de frameshift são de interesse no diagnóstico de CF, CF1213delT e CF1154-insTC. Ambas essas mutações ocorrem comumente em conjunto com pelo menos uma outra mutação. Ambos levam a uma pequena diminuição da função pulmonar e ocorrem em cerca de 1% dos pacientes testados. Essas mutações foram identificadas por meio do sequenciamento Sanger.
HIVEdit
CCR5 é um dos cofatores de entrada na célula associados ao HIV, mais frequentemente envolvido com cepas não indutoras de síncytium, é mais aparente em pacientes com HIV do que em pacientes com AIDS. Uma deleção de 32 pares de bases no CCR5 foi identificada como uma mutação que nega a probabilidade de uma infecção por HIV. Esta região no quadro de leitura aberto ORF contém uma mutação de deslocamento de quadro levando a um códon de parada prematuro. Isso leva à perda da função do co-receptor do HIV in vitro. CCR5-1 é considerado o tipo selvagem e CCR5-2 é considerado o alelo mutante. Aqueles com uma mutação heterozigótica para o CCR5 eram menos suscetíveis ao desenvolvimento do HIV. Em um estudo, apesar da alta exposição ao vírus HIV, não havia ninguém homozigoto para a mutação CCR5 com resultado positivo para HIV.
Tay – Sachs diseaseEdit
A doença de Tay – Sachs é uma doença fatal que afeta o sistema nervoso central. É mais freqüentemente encontrado em bebês e crianças pequenas. A progressão da doença começa no útero, mas os sintomas não aparecem até aproximadamente 6 meses de idade. Não há cura para a doença. Mutações no gene β-hexosaminidase A (Hex A) são conhecidas por afetar o início de Tay-Sachs, com 78 mutações de diferentes tipos descritas, 67 das quais são conhecidas por causar doenças. A maioria das mutações observadas (65/78) são substituições de base única ou SNPs, 11 deleções, 1 grande e 10 pequenas, e 2 inserções. 8 das mutações observadas são frameshift, 6 deleções e 2 inserções. Uma inserção de 4 pares de bases no exon 11 é observada em 80% da presença da doença de Tay-Sachs na população judaica Ashkenazi. As mutações de frameshift levam a um códon de parada precoce que é conhecido por desempenhar um papel na doença em bebês.A doença de início tardio parece ser causada por 4 mutações diferentes, sendo uma delas uma deleção de 3 pares de bases.
Smith – Magenis syndromeEdit
A síndrome de Smith – Magenis (SMS) é uma síndrome complexa que envolve deficiência intelectual, distúrbios do sono, problemas comportamentais e uma variedade de anomalias craniofaciais, esqueléticas e viscerais. A maioria dos casos de SMS contém uma deleção comum de ~ 3,5 Mb que engloba o gene-1 induzido pelo ácido retinóico (RAI1). Outros casos ilustram a variabilidade no fenótipo SMS não mostrado anteriormente para a mutação RAI1, incluindo perda auditiva, ausência de comportamentos auto-abusivos e atrasos globais leves. O sequenciamento de RAI1 revelou mutação de um trato heptamérico C (CCCCCCC) no exon 3, resultando em mutações de frameshift. Das sete mutações de frameshift relatadas que ocorrem em poli C-tratos em RAI1, quatro casos (~ 57%) ocorrem neste trato C heptamérico. Os resultados indicam que este trato C heptamérico é um hotspot de recombinação preferencial de inserção / deleções (SNindels) e, portanto, um alvo primário para análise em pacientes com suspeita de mutações em RAI1.
Cardiomiopatia hipertróficaEditar
A cardiomiopatia hipertrófica é a causa mais comum de morte súbita em jovens, incluindo atletas treinados, e é causada por mutações em genes que codificam proteínas do sarcômero cardíaco. Mutações no gene da troponina C (TNNC1) são uma causa genética rara de cardiomiopatia hipertrófica. Um estudo recente indicou que uma mutação frameshift (c.363dupG ou p.Gln122AlafsX30) na troponina C foi a causa de cardiomiopatia hipertrófica (e morte cardíaca súbita) em um homem de 19 anos.
CuresEdit
Encontrar a cura para as doenças causadas por mutações frameshift é raro. A pesquisa sobre isso está em andamento. Um exemplo é a imunodeficiência primária (PID), uma doença hereditária que pode levar a um aumento nas infecções. Existem 120 genes e 150 mutações que desempenham um papel nas imunodeficiências primárias. O tratamento padrão atualmente é a terapia genética, mas é um tratamento altamente arriscado e muitas vezes pode levar a outras doenças, como a leucemia. Os procedimentos de terapia gênica incluem a modificação da proteína de fusão da nuclease de zinco fringer, clivando ambas as extremidades da mutação, que por sua vez a remove da sequência. O salto de exon mediado por oligonucleotídeo antisense é outra possibilidade para a distrofia muscular de Duchenne. Este processo permite a passagem da mutação para que o resto da sequência permaneça no quadro e a função da proteína permaneça intacta. Isso, no entanto, não cura a doença, apenas trata os sintomas e só é prático em proteínas estruturais ou outros genes repetitivos. Uma terceira forma de reparo é o mosaicismo reverso, que ocorre naturalmente ao criar uma mutação reversa ou uma mutação em um segundo local que corrige o quadro de leitura. Essa reversão pode ocorrer por recombinação intragênica, conversão de genes mitóticos, deslizamento do DNA do segundo sítio ou reversão específica do sítio. Isso é possível em várias doenças, como imunodeficiência combinada grave ligada ao X (SCID), síndrome de Wiskott-Aldrich e síndrome de Bloom. Não há medicamentos ou outros métodos farmacogenômicos que ajudem com PIDs.
Uma patente europeia (EP1369126A1) em 2003 por Bork registra um método usado para prevenção de câncer e para o tratamento curativo de cânceres e pré-cânceres, como DNA – tumores esporádicos deficientes em reparo de incompatibilidade (MMR) e tumores associados a HNPCC. A ideia é usar imunoterapia com misturas combinatórias de peptídeos derivados da mutação de frameshift específicos de tumor para induzir uma resposta de células T citotóxicas especificamente dirigida contra células tumorais.