Medicamento antiviral (Português)

Anti-viral targetingEdit

A ideia geral por trás do design moderno de medicamentos antivirais é identificar proteínas virais, ou partes de proteínas, que podem ser desativadas. Esses “alvos” geralmente devem ser tão diferentes de quaisquer proteínas ou partes de proteínas em humanos quanto possível, para reduzir a probabilidade de efeitos colaterais. Os alvos também devem ser comuns a muitas cepas de um vírus, ou mesmo entre diferentes espécies de vírus na mesma família, para que um único medicamento tenha ampla eficácia. Por exemplo, um pesquisador pode ter como alvo uma enzima crítica sintetizada pelo vírus, mas não pelo paciente, que é comum entre as cepas, e ver o que pode ser feito para interferir em sua operação.

Assim que os alvos forem identificados , as drogas candidatas podem ser selecionadas a partir de drogas já conhecidas por terem efeitos apropriados ou projetando o candidato no nível molecular com um programa de design auxiliado por computador.

As proteínas-alvo podem ser fabricadas no laboratório para testar com tratamentos candidatos inserindo o gene que sintetiza a proteína alvo em bactérias ou outros tipos de células. As células são então cultivadas para a produção em massa da proteína, que pode então ser exposta a vários candidatos a tratamento e avaliada com tecnologias de “triagem rápida”.

Abordagens por estágio de ciclo de vida do vírus Editar

Os vírus consistem em um genoma e às vezes algumas enzimas armazenadas em uma cápsula feita de proteína (chamada de cápside), e às vezes coberta por uma camada lipídica (às vezes chamada de “envelope”). Os vírus não podem se reproduzir por conta própria e, em vez disso, propagam-se subjugando uma célula hospedeira para produzir cópias de si mesmos, produzindo assim a próxima geração.

Pesquisadores que trabalham em estratégias de “design de drogas racionais” para desenvolver antivirais tentaram atacar vírus em todas as fases de seus ciclos de vida. Descobriu-se que algumas espécies de cogumelos contêm vários produtos químicos antivirais com efeitos sinérgicos semelhantes. Compostos isolados de corpos de frutificação e filtrados de vários cogumelos têm atividades antivirais de amplo espectro, mas a produção e disponibilidade bem-sucedidas de tais compostos como antivirais de primeira linha estão muito longe . Os ciclos de vida viral variam em seus detalhes precisos dependendo do tipo de vírus, mas todos eles compartilham um padrão geral:

1. Anexo a uma célula hospedeira.
2. Liberação de genes virais e possivelmente enzimas na célula hospedeira.
3. Replicação de componentes virais usando maquinaria da célula hospedeira.
4. Montagem de componentes virais em partículas virais completas.
5. Liberação de partículas virais para infectar novas células hospedeiras.

Antes da entrada na célulaEditar

Uma estratégia antiviral é interferir na capacidade de um vírus se infiltrar em uma célula-alvo. O vírus deve passar por uma sequência de etapas para fazer isso, começando com a ligação a uma molécula “receptora” específica na superfície da célula hospedeira e terminando com o vírus “se desfazendo” dentro da célula e liberando seu conteúdo. Os vírus que têm um envelope lipídico também devem fundir seu envelope com a célula-alvo, ou com uma vesícula que os transporta para a célula antes que possam se desfazer.

Este estágio de replicação viral pode ser inibido de duas maneiras:

1. Usando agentes que imitam a proteína associada ao vírus (VAP) e se ligam aos receptores celulares. Isto pode incluir anticorpos anti-idiotípicos VAP, ligandos naturais do receptor e anticorpos anti-receptor.
2. Usando agentes que mimetizam o receptor celular e se ligam ao VAP. Isso inclui anticorpos anti-VAP, anticorpos anti-idiotípicos de receptor, receptor estranho e mimetizadores de receptor sintético.

Esta estratégia de desenvolver drogas pode ser muito cara, e uma vez que o processo de geração de anti-idiotípico anticorpos é parcialmente tentativa e erro, pode ser um processo relativamente lento até que uma molécula adequada seja produzida.

Inibidor de entrada Editar

Um estágio muito inicial da infecção viral é a entrada do vírus, quando o o vírus se liga e entra na célula hospedeira. Uma série de drogas “inibidoras de entrada” ou “bloqueadoras de entrada” estão sendo desenvolvidas para combater o HIV. O HIV atinge mais fortemente os glóbulos brancos do sistema imunológico, conhecidos como “células T auxiliares”, e identifica essas células-alvo através dos receptores de superfície das células T designados “CD4” e “CCR5”. Tentativas de interferir na ligação do HIV com o O receptor CD4 não conseguiu impedir que o HIV infectasse as células T auxiliares, mas a pesquisa continua tentando interferir na ligação do HIV ao receptor CCR5 na esperança de que seja mais eficaz.

O HIV infecta uma célula por meio de fusão com a membrana celular, que requer dois participantes moleculares celulares diferentes, CD4 e um receptor de quimiocina (variando dependendo do tipo de célula). Abordagens para bloquear essa fusão vírus / célula mostraram-se promissoras na prevenção da entrada do vírus em uma célula.Pelo menos um desses inibidores de entrada – um peptídeo biomimético chamado Enfuvirtide, ou a marca Fuzeon – recebeu a aprovação do FDA e está em uso há algum tempo. Potencialmente, um dos benefícios do uso de um agente bloqueador ou inibidor de entrada eficaz é que ele pode impedir não apenas a disseminação do vírus em um indivíduo infectado, mas também a disseminação de um indivíduo infectado para um não infectado. / p>

Uma possível vantagem da abordagem terapêutica de bloqueio da entrada viral (em oposição à abordagem atualmente dominante de inibição da enzima viral) é que pode ser mais difícil para o vírus desenvolver resistência a esta terapia do que para o vírus para mutar ou desenvolver seus protocolos enzimáticos.

Uncoating inhibitorEdit

Inibidores de uncoating também foram investigados.

Amantadina e rimantadina foram introduzidas para combater a gripe. Esses agentes atuam na penetração e na remoção da capa.

O Pleconaril atua contra os rinovírus, que causam o resfriado comum, bloqueando uma bolsa na superfície do vírus que controla o processo de remoção da capa. Esta bolsa é semelhante na maioria das cepas de rinovírus e enterovírus, que podem causar diarreia, meningite, conjuntivite e encefalite.

Alguns cientistas estão argumentando que uma vacina contra rinovírus, a causa predominante do resfriado comum. , é alcançável. As vacinas que combinam dezenas de variedades de rinovírus ao mesmo tempo são eficazes na estimulação de anticorpos antivirais em camundongos e macacos, relataram pesquisadores na Nature Communications em 2016.

Os rinovírus são a causa mais comum do comum frio; outros vírus, como o vírus sincicial respiratório, o vírus parainfluenza e os adenovírus, também podem causá-los. Os rinovírus também exacerbam os ataques de asma. Embora os rinovírus existam em muitas variedades, eles não variam no mesmo grau que os vírus da gripe. Uma mistura de 50 tipos de rinovírus inativados deve ser capaz de estimular anticorpos neutralizantes contra todos eles em algum grau.

Durante a síntese viralEdit

Uma segunda abordagem é direcionar os processos que sintetizam o vírus componentes depois que um vírus invade uma célula.

Reverse transcriptionEdit

Uma maneira de fazer isso é desenvolver nucleotídeos ou análogos de nucleosídeos que se parecem com os blocos de construção de RNA ou DNA, mas desativar o enzimas que sintetizam o RNA ou DNA, uma vez que o análogo é incorporado. Esta abordagem é mais comumente associada com a inibição da transcriptase reversa (RNA para DNA) do que com a transcriptase “normal” (DNA para RNA).

O primeiro antiviral bem-sucedido, o aciclovir, é um análogo de nucleosídeo e é eficaz contra infecções por vírus do herpes. O primeiro medicamento antiviral a ser aprovado para o tratamento do HIV, a zidovudina (AZT), também é um análogo de nucleosídeo.

Um melhor conhecimento da ação da transcriptase reversa levou a melhores análogos de nucleosídeos para tratar infecções por HIV. Uma dessas drogas, a lamivudina, foi aprovada para tratar a hepatite B, que usa a transcriptase reversa como parte de seu processo de replicação. Os pesquisadores foram além e desenvolveram inibidores que não se parecem com nucleosídeos, mas ainda podem bloquear a transcriptase reversa.

Outro alvo considerado para antivirais para HIV inclui RNase H – que é um componente da transcriptase reversa que divide o sintetizado DNA do RNA viral original.

IntegraseEdit

Outro alvo é a integrase, que integra o DNA sintetizado no genoma da célula hospedeira.

TranscriptionEdit

Assim que o genoma do vírus se torna operacional em uma célula hospedeira, ele gera moléculas de RNA mensageiro (mRNA) que direcionam a síntese de proteínas virais. A produção de mRNA é iniciada por proteínas conhecidas como fatores de transcrição. Vários antivirais estão sendo projetados para bloquear a ligação de fatores de transcrição ao DNA viral.

Translation / antisenseEdit

A genômica não apenas ajudou a encontrar alvos para muitos antivirais, mas forneceu a base para um tipo inteiramente novo de medicamento, baseado em moléculas “antisense”. Esses são segmentos de DNA ou RNA projetados como moléculas complementares para seções críticas de genomas virais, e a ligação desses segmentos antisense a essas seções alvo bloqueia a operação desses genomas. Uma droga antisense de fosforotioato chamada fomivirsen foi introduzida, usada para tratar infecções oportunistas nos olhos em pacientes com AIDS causadas por citomegalovírus, e outros antivirais antisense estão em desenvolvimento. Um tipo estrutural anti-sentido que se provou especialmente valioso em pesquisas é o anti-sentido morfolino.

Morfolino oligos têm sido usados para suprimir experimentalmente muitos tipos virais:

• calicivírus
• flavivírus (incluindo WNV)
• dengue
• HCV
• coronavírus

Translation / ribozmesEdit

Mais uma técnica antiviral inspirada na genômica é um conjunto de medicamentos baseados nas ribozimas, que são enzimas que irão separar o RNA ou DNA viral em locais selecionados. Em seu curso natural, as ribozimas são usadas como parte da sequência de fabricação viral, mas essas ribozimas sintéticas são projetadas para cortar RNA e DNA em locais que irão desativá-los.

Um antiviral ribozima para lidar com a hepatite C tem tem sido sugerido, e antivirais com ribozimas estão sendo desenvolvidos para lidar com o HIV. Uma variação interessante dessa ideia é o uso de células geneticamente modificadas que podem produzir ribozimas sob medida. Isso faz parte de um esforço mais amplo para criar células geneticamente modificadas que podem ser injetadas em um hospedeiro para atacar patógenos, gerando proteínas especializadas que bloqueiam a replicação viral em várias fases do ciclo de vida viral.

Processamento de proteínas e edição de direcionamento

A interferência com modificações pós-tradução ou com o direcionamento de proteínas virais na célula também é possível.

Inibidores de protease Editar

Alguns vírus incluem uma enzima conhecida como protease. que corta as cadeias de proteínas virais para que possam ser montadas em sua configuração final. O HIV inclui uma protease e, portanto, pesquisas consideráveis têm sido realizadas para encontrar “inibidores da protease” para atacar o HIV nessa fase de seu ciclo de vida. Os inibidores de protease tornaram-se disponíveis na década de 1990 e têm se mostrado eficazes, embora possam ter efeitos colaterais incomuns, por exemplo, causando o acúmulo de gordura em locais incomuns. Inibidores de protease aprimorados estão agora em desenvolvimento.

Inibidores de protease também foram vistos na natureza. Um inibidor de protease foi isolado do cogumelo Shiitake (Lentinus edodes). A presença disso pode explicar a atividade antiviral observada in vitro do cogumelo Shiitake.

Long dsRNA helix targetingEdit

A maioria dos vírus produz longas hélices de dsRNA durante a transcrição e replicação. Em contraste, não infectado células de mamíferos geralmente produzem hélices de dsRNA de menos de 24 pares de bases durante a transcrição. DRACO (oligomerizador de caspase ativada por RNA de fita dupla) é um grupo de drogas antivirais experimentais inicialmente desenvolvidas no Massachusetts Institute of Technology. Em cultura de células, DRACO foi relatado como tendo eficácia de amplo espectro contra muitos vírus infecciosos, incluindo dengue flavivirus, Amapari e Tacaribe arenavirus, Guama bunyavirus, influenza H1N1 e rinovírus, e foi adicionalmente considerado eficaz contra influenza in vivo em camundongos recém-nascidos. Foi relatado que induz a apoptose rápida seletivamente em vírus células infectadas de mamíferos, deixando as células não infectadas ilesas. DRACO afeta a morte celular por meio de uma das últimas etapas da apoptose via na qual complexos contendo moléculas de sinalização de apoptose intracelular ligam simultaneamente procaspases múltiplas. As procaspases transativam por clivagem, ativam caspases adicionais na cascata e clivam uma variedade de proteínas celulares, matando assim a célula.

AssemblyEdit

A rifampicina atua na fase de montagem.

Release phaseEdit

O estágio final no ciclo de vida de um vírus é a liberação de vírus completos da célula hospedeira, e esta etapa também foi alvo de desenvolvedores de medicamentos antivirais. Dois medicamentos chamados zanamivir (Relenza) e oseltamivir (Tamiflu), que foram introduzidos recentemente para tratar a gripe, impedem a liberação de partículas virais ao bloquear uma molécula chamada neuraminidase que é encontrada na superfície dos vírus da gripe e também parece ser constante em um ampla gama de cepas de gripe.

StimulationEdit do sistema imunológico

Em vez de atacar os vírus diretamente, uma segunda categoria de táticas para combater os vírus envolve o incentivo o sistema imunológico do corpo para atacá-los. Alguns antivirais desse tipo não se concentram em um patógeno específico, em vez disso, estimulam o sistema imunológico a atacar uma variedade de patógenos.

Um dos mais conhecidos deste classe de drogas são os interferons, que inibem a síntese viral em células infectadas. Uma forma de interferon humano chamada “interferon alfa” está bem estabelecida como parte do tratamento padrão para hepatite B e C, e outros interferons também estão sendo investigados como tratamentos para várias doenças.

Uma abordagem mais específica é sintetizar anticorpos, moléculas de proteínas que podem se ligar a um patógeno e marcá-lo para o ataque de outros elementos do sistema imunológico. Uma vez que os pesquisadores identificam um alvo específico no patógeno, eles podem sintetizar quantidades de anticorpos “monoclonais” idênticos para ligar esse alvo.Um medicamento monoclonal está sendo vendido para ajudar a combater o vírus sincicial respiratório em bebês, e anticorpos purificados de indivíduos infectados também são usados como tratamento para a hepatite B.