Nota do Editor: Comentário baseado em Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH, et al. Uso de Lipoproteína (a) na prática clínica: um biomarcador cuja hora chegou. Uma declaração científica da National Lipid Association. J Clin Lipidol 2019; 13: 374-92.

Introdução

O perfil lipídico tradicional tem servido como base para avaliação de risco de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) por décadas. Essa ferramenta se tornou ainda mais importante à medida que terapias direcionadas, como estatinas e, mais recentemente, inibidores da subtilisina / kexina tipo 9 da ezetimiba e da pró-proteína convertase subtilisina / kexina tipo 9 (PCSK9) se tornaram disponíveis. Mesmo com esses avanços no gerenciamento de lipídios, e mais amplamente na segmentação dos fatores de risco cardiovascular tradicionais, o risco contínuo em muitos pacientes aponta para a necessidade de investigar outros contribuintes como possíveis alvos terapêuticos. A lipoproteína (a) (Lp) é um biomarcador promissor para ajudar a refinar estratégias atuais de avaliação de risco ASCVD, e é estimado em cerca de 20% da população mundial. A pesquisa sobre a Lp (a) sugere que ela tem valor agregado na medicina preventiva e é hora de os cardiologistas e membros da equipe cardiovascular considerarem seu uso rotineiro em sua prática. Com base na evidência de montagem, Wilson et al publicou recentemente uma diretriz sobre o uso clínico de Lp (a) da National Lipid Association, e aqui resumimos os principais elementos de seu trabalho.

O que é lipoproteína (a )?

A lipoproteína (a) é uma partícula de lipoproteína de baixa densidade (LDL) com uma apolipoproteína (a) (apo) adicionada ao componente de apoplipoproteína (b) (apo) da partícula LDL por meio de um ponte dissulfeto. A estrutura de Lp (a) é altamente heterogênea secundária a muitas isoformas apo (a) diferentes dentro da população. Etiologicamente, pode ter proporcionado uma vantagem de sobrevivência, ajudando na cicatrização de feridas e reduzindo o sangramento, particularmente no parto. O nível de Lp (a) de um indivíduo é 80-90% determinado geneticamente em um padrão de herança autossômica codominante com expressão completa por volta de 1-2 anos de idade e níveis semelhantes aos de um adulto alcançados por volta dos 5 anos de idade. , o nível de Lp (a) permanece estável ao longo da vida de um indivíduo, independentemente do estilo de vida.

Os dados iniciais sugerem uma ligação entre o nível de Lp (a) e ambos ASCVD e estenose aórtica valvar (VAS), mas o mecanismo fisiopatológico exato não está totalmente claro. Uma teoria atual inclui uma contribuição dupla pela molécula Lp (a). Apo (a) tem homologia com o plasminogênio e foi mostrado in vitro para inibir a fibrinólise. Portanto, poderia hipoteticamente promover trombose em placas arteriais vulneráveis ou fluxo turbulento dentro da estenose causando obstrução ou promovendo a formação de êmbolos em VAS. A porção semelhante ao LDL pode promover a deposição de colesterol na íntima, mas o conteúdo de colesterol mesmo em níveis muito elevados de Lp (a) está abaixo dos limites tradicionais de LDL e provavelmente contribui com menos. Evidências mais recentes sugerem que os fosfolipídeos oxidados co-localizam com as moléculas Lp (a) e, juntos, podem promover disfunção endotelial, inflamação e calcificação na vasculatura.

Evidências de alta qualidade apóiam uma ligação entre os níveis de Lp (a) e uma variedade de desfechos cardiovasculares. Uma meta-análise mostrou um risco aumentado de CHD e MI com concentrações > 30 mg / dL (62 nmol / L), enquanto o ensaio INTERHEART mostrou Lp (a) > 50 mg / dL foi associado a risco aumentado de MI (OR 1,48; IC de 95% 1,32-1,67; P 0,001). A mesma meta-análise mostrou risco aumentado de acidente vascular cerebral em Lp (a) 50 mg / dL e outra mostrou um risco 2x maior de acidente vascular cerebral isquêmico com isoformas de apo (a) menores. A Tabela 1 mostra o risco de Lp (a) elevada em uma variedade de condições cardiovasculares com base em grandes estudos prospectivos de base populacional e que essas associações também foram observadas em estudos de randomização de Mendel. Finalmente, estudos de associação ampla do genoma com foco na variação genética e risco de doença descobriram que altas concentrações de Lp (a) conferem o maior risco de ASCVD e VAS, independentemente de outras causas e fatores de risco conhecidos.

Tabela 1: Impacto de níveis elevados de Lp (a) em vários desfechos clínicos com base em grandes estudos prospectivos de base populacional e se essas conclusões foram apoiadas por grandes estudos de randomização Mendeliana.

Medição e níveis-alvo de Lp (a)

Um dos principais obstáculos ao uso clínico de Lp (a) é que sua medição e níveis-alvo não foram padronizados. Vários ensaios disponíveis relatam resultados em massa (mg / dL) em vez de concentração (nmol / L), sendo a última a preferida. Ao contrário de outros lipídios e lipoproteínas, a conversão direta entre essas duas unidades não é possível devido ao número variável de unidades repetidas em diferentes isoformas da apo (a), o que leva à super ou subestimação dependendo do tamanho da partícula. Independentemente do ensaio ou das unidades utilizadas, os níveis de Lp (a) variam entre os grupos étnicos e os estados de doença, bem como se as medições foram de amostras frescas ou congeladas, o que tornou os níveis alvo publicados inconsistentes. Felizmente, tudo isso pode ser superado pela padronização do ensaio e medições geradas. A diretriz recomenda relatar os níveis de Lp (a) como concentração (nmol / L) usando um ensaio calibrado de acordo com o manual de referência secundário da Federação Internacional de Química Clínica e Medicina Laboratorial da OMS.

Com base nos estudos disponíveis, o A diretriz recomenda um ponto de corte universal de ≥100 nmol / L (aproximadamente ≥50 mg / dL), que se aproxima do 80º percentil nas populações caucasianas dos EUA. No entanto, o uso desse ponto de corte permanece um tópico de debate entre muitos especialistas na comunidade de lipídios e isso provavelmente decorre da falta de padronização e diferenças epidemiológicas. Essa controvérsia é representada pelas Diretrizes de Colesterol da American Heart Association (ACC) / American Heart Association (AHA) 2018, que sugerem que o alto risco é ≥125 nmol / L (ou ≥50 mg / dL). O corte pode mudar conforme estudos adicionais são concluídos, reconhecendo que o corte pode variar com base no risco, etnia e comorbidades.

Quais pacientes devem ter Lp (a) medido?

Presumindo o acesso a um ensaio padronizado da OMS, alguns pacientes podem se beneficiar do teste de Lp (a) após uma discussão compartilhada de tomada de decisão está completo. Com base nesta diretriz, medir Lp (a) pode ser razoável em pacientes com história pessoal ou parente de primeiro grau com ASCVD prematuro (particularmente se considerado de outro modo considerado de baixo risco), e em hipercolesterolemia grave (LDL-C ≥190 mg / dL). O teste nesses pacientes pode desencadear o escalonamento da terapia, conforme descrito abaixo. Indicações adicionais onde o teste pode ser razoável estão listadas na Tabela 2, mais notavelmente incluindo pacientes onde a resposta do LDL-C às estatinas é menor do que o previsto, ou em pacientes de risco limítrofe (5% a ≤ 7,5% risco de ASCVD de 10 anos) que estão particularmente interessados em reduzir o risco de ASCVD.

Tabela 2: Populações onde o teste de Lp (a) pode ser razoável com base nas evidências atuais.

Estudos como um JUPITER (justificativa para o uso de estatinas na prevenção: um ensaio de intervenção avaliando rosuvastatina) mostram sub-análises Lp (a) é um forte preditor de risco quando permanece elevado em pacientes que já estão em uso de estatina. No entanto, nenhum dado disponível suporta que o tratamento de Lp (a) elevada isolada leve a melhores resultados clínicos. Se e quando o tratamento direcionado para Lp (a) for disponibilizado, pode ser razoável iniciar a triagem universal em uma idade jovem para determinar se medidas preventivas anteriores são indicadas.

Curiosamente, pode haver um efeito mais agudo, pois a evidência atual mostra uma ligação entre Lp (a) elevada e AVC isquêmico na juventude. Portanto, pode ser razoável medir a Lp (a) em jovens com hipercolesterolemia familiar (FH) geneticamente confirmada ou clinicamente suspeita, história familiar de parente de primeiro grau com ASCVD prematuro ou AVC isquêmico ou pai / irmão com Lp elevada (uma). No entanto, dado que os níveis de Lp (a) permanecem estáveis ao longo da vida fora da inflamação aguda, não há muita medição em série de papéis dos níveis de Lp (a) no momento.

Como você trata Lp (a) elevada?

Apesar das associações observadas entre Lp (a) elevada e ASCVD, ainda não houve um ensaio clínico randomizado para ver se a redução direcionada da Lp (a) melhora os resultados clínicos. , o efeito de redução da Lp (a) das terapias atualmente disponíveis foi investigado.

Das terapias preventivas disponíveis atualmente, apenas um número limitado é eficaz na redução da Lp (a).No ensaio principal de evolocumab (FOURIER – Resultados Cardiovasculares Adicionais Pesquisados com Inibição de PCSK9 em Indivíduos com Risco Elevado), um inibidor de PCSK9, Lp (a) foi reduzido em 27% e a redução observada em eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) foi maior para aqueles com os níveis de Lp (a) de linha de base mais altos. Da mesma forma, o alirocumabe (em RESULTADOS DE ODISSEIA – Avaliação dos resultados cardiovasculares após e síndrome coronariana aguda durante o tratamento com Alirocumabe) aumentou a redução de MACE em indivíduos com níveis basais de Lp (a) mais elevados. Embora esses resultados sejam encorajadores, o impacto dos inibidores de PCSK9 na Lp (a) é bastante modesto e uma análise adicional é necessária antes que os inibidores de PCSK9 possam ser recomendados como terapia direcionada para Lp (a).

A aférese pode ser considerada para pacientes selecionados. É altamente eficaz na redução dos níveis de Lp (a), mas é um procedimento caro e complicado para o qual pode ser difícil obter cobertura de seguro. É reservado apenas para os pacientes mais refratários e deve ser investigado após o controle ideal dos fatores de risco conhecidos com terapias comprovadas. Na Alemanha, a aférese pareceu produzir uma redução de 70% na MACE em pacientes com eventos ASCVD recorrentes com Lp (a) elevada, independentemente dos níveis de LDL-C.

É importante ressaltar que uma série de estratégias preventivas comumente usadas são ineficazes. Mais notavelmente, as mudanças no estilo de vida, incluindo dieta e exercícios, não reduzem a Lp (a). Os primeiros dados sobre estatinas mostraram resultados mistos com alguns estudos, sugerindo que eles podem até levar a aumentos na Lp (a). No entanto, estudos mais contemporâneos mostram que a terapia com estatinas em si afeta os níveis de Lp (a); embora seja importante, aqueles que continuam a ter níveis elevados de Lp (a) em uma estatina apresentam risco aumentado de ASCVD, mesmo se o LDL-C melhorar. A terapia de reposição hormonal reduz a Lp (a), mas seu uso é limitado pelo aumento excessivo de eventos adversos. A niacina reduz a Lp (a) 23%, mas não melhora os resultados do ASCVD com base nos estudos AIM HIGH (Niacina Plus Statin para Prevenir Eventos Vasculares) e HPS2 THRIVE (Tratamento de HDL para Reduzir a Incidência de Eventos Vasculares). Embora tolerada por alguns, a niacina também está associada a efeitos colaterais significativos. Além disso, sua eficácia é limitada naqueles que podem se beneficiar mais (tamanho pequeno de isoforma e níveis basais de Lp mais altos).

Com base nos dados disponíveis, os autores recomendam o início de uma terapia com estatina de intensidade moderada a alta em adultos com idades entre 40-75 anos com um risco de ASCVD em 10 anos de 7,5% a ≤20% com um Lp (a) ≥100 nmol / L. Como já é comumente feito, pacientes de alto risco com LDL-C ≥70 mg / dL (não-HDL-C ≥100 mg / dL) e Lp (a) ≥100 nmol / L em estatina máxima tolerada devem ser considerados por mais terapias intensivas (inibidores de ezetimiba e PCSK9) para reduzir o LDL-C.

Atualmente, novas terapias estão sendo estudadas que têm como alvo seletivo a Lp (a). Um ensaio de fase 2 de AKCEA apo (a) -LRx, um oligonucleotídeo anti-sentido apo (a), reduziu Lp (a) em até 80%. Um estudo de fase 3 está sendo planejado. Além disso, um anticorpo oxPL que se liga e inativa a atividade pró-osteogênica da Lp (a) tem dados in vitro promissores. Essas terapias, embora promissoras, requerem pesquisas adicionais antes de se tornarem terapias convencionais.

Conclusão

A lipoproteína (a) representa um novo biomarcador estimulante no campo da lipidologia e da cardiologia preventiva. A Lp (a) elevada está causalmente implicada no ASCVD, e o teste em pacientes específicos pode ajudar a definir a intensidade apropriada das medidas preventivas. No entanto, devido à falta de padronização e heterogeneidade dos dados disponíveis, os pontos de corte ideais permanecem uma fonte de intenso debate. O foco atual do atendimento clínico é o controle tradicional dos fatores de risco em pacientes com Lp (a) alta, pois as opções de tratamento direcionadas são limitadas. Novas terapias direcionadas à Lp (a) estão sendo ativamente investigadas e, se forem bem-sucedidas, podem se tornar um componente importante da prevenção primária e secundária.

Tópicos clínicos: Síndromes coronarianas agudas, diabetes e doença cardiometabólica, dislipidemia, prevenção, valvopatia , ACS e biomarcadores cardíacos, Teste lipídico avançado, Hipercolesterolemia familiar homozigótica, Metabolismo lipídico, Não estatinas, Novos agentes, Hiperlipidemia primária, Estatinas, dieta

Palavras-chave: Dislipidemias, Síndrome Coronariana Aguda, American Heart Association, Anticorpos, Monoclonal , Estenose da válvula aórtica, Apolipoproteínas A, Apolipoproteínas B, Remoção de componentes do sangue, Isquemia cerebral, Marcadores biológicos, Doenças cardiovasculares, Colesterol, Química, Clínica, Constrição, Patológica, Comorbidade, Dieta, Dissulfetos, Tomada de decisão, Grupos étnicos, Fibrinólise, Genoma- Estudo de associação ampla, variação genética, terapia de reposição hormonal, inibidores da hidroximetilglutaril-CoA redutase, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia tipo II, inflamação, padrões de herança, estilo de vida, cobertura de seguro idade, Lipoproteína (a), Lipoproteínas, LDL, Niacina, Oligonucleotídeos, Antisense, Tamanho de partícula, Fosfolipídios, Plasminogênio, Estudos Prospectivos, Isoformas de Proteínas, Alocação Aleatória, Fatores de Risco, Avaliação de Risco, Prevenção Secundária, Acidente Vascular Cerebral, Trombose, Organização Mundial de Saúde, Subtilisins

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