FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de ação
O produto IMDUR é uma formulação oral de liberação prolongada de ISMN, o principal metabólito ativo do dinitrato de isosorbida; a maior parte da atividade clínica do dinitrato é atribuível ao mononitrato.
A principal ação farmacológica do ISMN e de todos os nitratos orgânicos em geral é o relaxamento do músculo liso vascular, produzindo dilatação das artérias e veias periféricas, especialmente as últimas .A dilatação das veias promove o acúmulo de sangue periférico, diminui o retorno venoso ao coração, reduzindo assim a pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e a pressão capilar pulmonar em cunha (pré-carga). O relaxamento arteriolar reduz a resistência vascular sistêmica, a pressão arterial sistólica e a pressão arterial média (pós-carga). Também ocorre dilatação das artérias coronárias. A importância relativa da redução da pré-carga, redução da pós-carga e dilatação coronária permanece indefinida.
Farmacodinâmica
Os regimes de dosagem para a maioria dos medicamentos usados cronicamente são projetados para fornecer concentrações plasmáticas que são continuamente maiores do que uma eficácia mínima concentração. Esta estratégia é inadequada para nitratos orgânicos. Vários ensaios clínicos bem controlados usaram testes de exercício para avaliar a eficácia antianginal de nitratos administrados continuamente. Na grande maioria desses estudos, os agentes ativos eram indistinguíveis do placebo após 24 horas (ou menos) de terapia contínua. As tentativas de superar a tolerância pelo aumento da dose, mesmo em doses muito superiores às usadas de forma aguda, têm falhado consistentemente. Somente depois que os nitratos estiveram ausentes do corpo por várias horas, sua eficácia antianginal foi restaurada. Comprimidos de IMDUR, durante o uso a longo prazo durante 42 dias dosados a 120 mg uma vez ao dia, continuaram a melhorar o desempenho do exercício em 4 horas e 12 horas após a dosagem, mas seus efeitos (embora melhores do que o placebo) são menores ou, no máximo, iguais aos efeitos de a primeira dose de 60 mg.
Farmacocinética e metabolismo
Após a administração oral de ISMN como uma solução ou comprimidos de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas de ISMN são alcançadas em 30 a 60 minutos, com uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. Após a administração intravenosa, o ISMN é distribuído na água corporal total em cerca de 9 minutos com um volume de distribuição de aproximadamente 0,6-0,7 L / kg. O mononitrato de isossorbida liga-se aproximadamente 5% às proteínas plasmáticas humanas e é distribuído nas células sanguíneas e na saliva. O mononitrato de isossorbida é metabolizado principalmente pelo fígado, mas, ao contrário do dinitrato de isossorbida oral, não está sujeito ao metabolismo de primeira passagem. O mononitrato de isossorbida é depurado por desnitração em isossorbida e glucuronidação como mononitrato, com 96% da dose administrada excretada na urina em 5 dias e apenas cerca de 1% eliminado nas fezes. Foram detectados pelo menos seis compostos diferentes de inurina, com cerca de 2% da dose excretada como o fármaco inalterado e pelo menos cinco metabólitos. Os metabólitos não são farmacologicamente ativos. A depuração renal representa apenas cerca de 4% da depuração corporal total. A meia-vida de eliminação plasmática média de ISMN é de aproximadamente 5 horas.
A disposição de ISMN em pacientes com vários graus de insuficiência renal, cirrose hepática ou disfunção cardíaca foi avaliada e considerada semelhante à observada em sujeitos saudáveis. A meia-vida de eliminação de ISMN não foi prolongada e não houve acúmulo de droga em pacientes com insuficiência renal crônica após múltiplas doses orais.
A farmacocinética e / ou biodisponibilidade dos comprimidos IMDUR foram estudados em voluntários normais e pacientes após a administração de dose única e múltipla. Os dados desses estudos sugerem que a farmacocinética do ISMN administrado como comprimidos IMDUR é semelhante entre voluntários saudáveis normais e pacientes com angina de peito. Em estudos de dose única e múltipla, a farmacocinética de ISMN foi proporcional à dose entre 30 mg e 240 mg.
Em um estudo de dose múltipla, o efeito da idade no perfil farmacocinético de IMDUR 60 mg e 120 mg (2 × 60 mg) foi avaliado em indivíduos com ≥45 anos. Os resultados desse estudo indicam que não há diferenças significativas em qualquer uma das variáveis farmacocinéticas de ISMN entre idosos (≥65 anos) e indivíduos mais jovens (45-64 anos) para a dose de 60 mg de IMDUR. A administração de IMDURTablets 120 mg (2 × 60 mg comprimidos a cada 24 horas por 7 dias) produziu um aumento proporcional à dose na Cmax e AUC, sem alterações no Tmax ou na meia-vida terminal. O grupo mais velho (65-74 anos) apresentou depuração oral aparente 30% inferior (Cl / F) após a dose mais elevada, ou seja, 120 mg, em comparação com o grupo mais jovem (45-64 anos); Cl / F não foi diferente entre os dois grupos após o mgregimen 60.Enquanto Cl / F foi independente da dose no grupo mais jovem, o grupo mais velho apresentou Cl / F ligeiramente mais baixo após o regime de 120 mg em comparação com o regime de 60 mg. As diferenças entre as duas faixas etárias, entretanto, não foram estatisticamente significativas. No mesmo estudo, as mulheres mostraram uma ligeira redução (15%) na depuração quando a dose foi aumentada. As mulheres apresentaram AUCs e Cmax mais elevadas em comparação com os homens, mas essas diferenças foram explicadas por diferenças no peso corporal entre os dois grupos. Quando os dados foram analisados utilizando a idade como variável, os resultados indicaram que não houve diferenças significativas em nenhuma das variáveis farmacocinéticas do ISMN entre indivíduos mais velhos (≥65 anos) e mais jovens (45-64 anos). Os resultados deste estudo, no entanto, devem ser vistos com cautela devido ao pequeno número de indivíduos em cada subgrupo de idade e, consequentemente, à falta de poder estatístico suficiente.
A tabela a seguir resume os principais parâmetros farmacocinéticos de ISMN após um único e administração múltipla de ISMN como solução oral ou Comprimidos de IMDUR:
Efeitos em alimentos
A influência dos alimentos na biodisponibilidade de ISMN após a administração de dose única de comprimidos de IMDUR de 60 mg foi avaliada em três diferentes estudos envolvendo um café da manhã “light” ou um café da manhã rico em calorias e gorduras. Os resultados desses estudos indicam que a ingestão concomitante de alimentos pode diminuir a taxa (aumento em Tmax), mas não a extensão (AUC) de absorção de ISMN.
Ensaios clínicos
Ensaios controlados com comprimidos IMDUR demonstraram atividade antianginal após dosagem aguda e crônica. A administração de comprimidos IMDUR uma vez ao dia, tomados de manhã cedo ao levantar, proporcionou pelo menos 12 horas de atividade antianginal.
Em um estudo paralelo controlado por placebo, 30, 60, 120 e 240 mg de comprimidos IMDUR foram administrados uma vez ao dia por até 6 semanas. Antes da randomização, todos os pacientes completaram uma fase de placebo único cego de 1 a 3 semanas para demonstrar capacidade de resposta ao nitrato e reprodutibilidade do tempo total de exercício em esteira. Os testes de tolerância ao exercício usando o Protocolo de Bruce foram conduzidos antes e 4 e 12 horas após a dose matinal em dias 1, 7, 14, 28 e 42 do período duplo-cego. Os comprimidos de IMDUR de 30 e 60 mg (apenas as doses avaliadas de forma aguda) demonstraram um aumento significativo da linha de base no cronômetro total da esteira em relação ao placebo, 4 e 12 horas após a administração da primeira dose. No dia 42, a dose de 120 e 240 mg de Comprimidos de IMDUR demonstrou um aumento significativo no tempo total em esteira 4 e 12 horas após a dosagem, mas no dia 42, as doses de 30 e 60 mg não eram mais diferenciáveis do placebo. Ao longo da dosagem crônica, rebote não foi observado em nenhum grupo de tratamento de IMDUR.
Dados agrupados de dois outros ensaios, comparando Comprimidos de IMDUR de 60 mg uma vez ao dia, ISDN 30 mg QID e placebo QID em pacientes com angina estável crônica usando uma projeto cego de cruzamento de três vias encontrou aumentos estatisticamente significativos nos tempos de tolerância ao exercício para comprimidos IMDUR em comparação com placebo nas horas 4, 8 e 12 e para ISDN na hora 4. Os aumentos na tolerância ao exercício no dia 14, embora estatisticamente significativos em comparação com o placebo, foram cerca metade disso visto no dia 1 do julgamento.