Herdabilidade

Uma vez que apenas P pode ser observado ou medido diretamente, a herdabilidade deve ser estimada a partir das similaridades observadas em indivíduos variando em seu nível de similaridade genética ou ambiental. As análises estatísticas necessárias para estimar os componentes genéticos e ambientais de variância dependem das características da amostra. Resumidamente, melhores estimativas são obtidas usando dados de indivíduos com níveis amplamente variados de relacionamento genético – como gêmeos, irmãos, pais e filhos, em vez de indivíduos mais remotamente relacionados (e, portanto, menos semelhantes). O erro padrão para estimativas de herdabilidade é melhorado com grandes tamanhos de amostra.

Em populações não humanas, muitas vezes é possível coletar informações de uma forma controlada. Por exemplo, entre os animais de fazenda, é fácil fazer com que um touro produza descendentes de um grande número de vacas e controle os ambientes. Esse controle experimental geralmente não é possível ao coletar dados humanos, dependendo de relações e ambientes que ocorrem naturalmente.

Na genética quantitativa clássica, havia duas escolas de pensamento sobre a estimativa de herdabilidade.

Uma escola de pensamento foi desenvolvida por Sewall Wright na Universidade de Chicago e posteriormente popularizada por CC Li (Universidade de Chicago) e JL Lush (Universidade Estadual de Iowa). Baseia-se na análise de correlações e, por extensão, regressão. Path Analysis foi desenvolvido por Sewall Wright como uma forma de estimar a herdabilidade.

O segundo foi originalmente desenvolvido por RA Fisher e expandido na University of Edinburgh, Iowa State University e North Carolina State University, bem como outras escolas. Baseia-se na análise de variância de estudos de melhoramento, utilizando a correlação intraclasse de parentes. Vários métodos de estimativa de componentes de variância (e, portanto, herdabilidade) de ANOVA são usados nessas análises.

Hoje, a herdabilidade pode ser estimada a partir de pedigrees gerais usando modelos lineares mistos e de parentesco genômico estimado a partir de marcadores genéticos .

Os estudos de herdabilidade humana frequentemente utilizam projetos de estudo de adoção, geralmente com gêmeos idênticos que foram separados no início da vida e criados em ambientes diferentes. Esses indivíduos têm genótipos idênticos e podem ser usados para separar os efeitos do genótipo e do ambiente. Um limite desse desenho é o ambiente pré-natal comum e o número relativamente baixo de gêmeos criados separados. Um segundo desenho, mais comum, é o estudo de gêmeos, no qual a similaridade de gêmeos idênticos e fraternos é usada para estimar a herdabilidade. Esses estudos podem ser limitados pelo fato de que gêmeos idênticos não são completamente idênticos geneticamente, resultando potencialmente em uma subestimação da herdabilidade.

Em estudos observacionais, ou por causa de efeitos evocativos (onde um genoma evoca ambientes por seu efeito sobre eles), G e E podem covar: correlação do ambiente do gene. Dependendo dos métodos usados para estimar a herdabilidade, as correlações entre fatores genéticos e ambientes compartilhados ou não podem ser ou não confundidas com herdabilidade.

Métodos de estimativa de regressão / correlação Editar

O a primeira escola de estimativa usa regressão e correlação para estimar a herdabilidade.

Comparação de parentes próximos Editar

Na comparação de parentes, descobrimos que, em geral,

h 2 = br = tr {\ displaystyle h ^ {2} = {\ frac {b} {r}} = {\ frac {t} {r}}}

onde r pode ser considerado como o coeficiente de parentesco, b é o coeficiente de regressão e t é o coeficiente de correlação.

Parent-offpring regressionEdit

A herdabilidade pode ser estimada comparando pai e o traços ffspring (como na Fig. 2). A inclinação da linha (0,57) se aproxima da herdabilidade do traço quando os valores da prole são regredidos contra o traço médio dos pais. Se apenas o valor de um dos pais é usado, a herdabilidade é duas vezes a inclinação. (Observe que esta é a fonte do termo “regressão”, uma vez que os valores descendentes sempre tendem a regredir para o valor médio da população, ou seja, a inclinação é sempre menor que um). Esse efeito de regressão também fundamenta o método DeFries-Fulker para analisar gêmeos selecionados para um membro afetado.

Sibling comparationEdit

Uma abordagem básica para herdabilidade pode ser tomadas usando designs de irmãos completos: comparando a semelhança entre irmãos que compartilham uma mãe biológica e um pai. Quando há apenas ação genética aditiva, essa correlação fenotípica entre irmãos é um índice de familiaridade – a soma da metade da variância genética aditiva mais o efeito total do ambiente comum.Assim, coloca um limite superior na herdabilidade aditiva de duas vezes a correlação fenotípica de irmãos completos. Projetos de meio-irmão comparam características fenotípicas de irmãos que compartilham um dos pais com outros grupos de irmãos.

Estudos de gêmeosEditar

A herdabilidade para características em humanos é mais frequentemente estimada pela comparação de semelhanças entre gêmeos. “A vantagem dos estudos com gêmeos é que a variância total pode ser dividida em componentes genéticos, ambientais compartilhados ou comuns e ambientais únicos, permitindo uma estimativa precisa da herdabilidade”. Gêmeos fraternos ou dizigóticos (DZ) em média compartilham metade de seus genes (assumindo que não há acasalamento seletivo para a característica) e, portanto, gêmeos idênticos ou monozigóticos (MZ) em média são duas vezes mais geneticamente semelhantes que gêmeos DZ. Uma estimativa bruta de herdabilidade, então, é aproximadamente duas vezes a diferença na correlação entre os gêmeos MZ e DZ, ou seja, a fórmula de Falconer H2 = 2 (r (MZ) -r (DZ)).

O efeito de ambiente compartilhado, c2, contribui para a semelhança entre irmãos devido à comunalidade do ambiente em que são criados. O ambiente compartilhado é aproximado pela correlação DZ menos metade da herdabilidade, que é o grau em que gêmeos DZ compartilham os mesmos genes, c2 = DZ-1 / 2h2. A variância ambiental única, e2, reflete o grau em que gêmeos idênticos criados juntos são diferentes, e2 = 1-r (MZ).

Métodos de estimativa de análise de variância Editar

O segundo conjunto de métodos de estimativa de herdabilidade envolve ANOVA e estimativa de componentes de variância.

ModelEdit básico

Usamos a discussão básica de Kempthorne. Considerando apenas o mais básico de modelos genéticos, podemos olhar para a contribuição quantitativa de um único locus com genótipo Gi como

yi = μ + gi + e {\ displaystyle y_ {i} = \ mu + g_ {i} + e}

onde gi {\ displaystyle g_ {i}} é o efeito do genótipo Gi e e {\ displaystyle e} é o efeito ambiental.

Considere um experimento com um grupo de touros e sua progênie de mães aleatórias. Como a progênie obtém metade de seus genes do pai e a outra metade de sua mãe (aleatória), a equação da progênie é

zi = μ + 1 2 gi + e {\ displaystyle z_ {i} = \ mu + {\ frac {1} {2}} g_ {i} + e}

Intraclass correlationsEdit

Considere a experiência acima. Temos dois grupos de descendentes que podemos comparar. O primeiro é comparar as várias progênies de um pai individual (chamado de grupo de touros). A variância incluirá termos para variância genética (uma vez que nem todos obtiveram o mesmo genótipo) e variância ambiental. Isso é considerado um termo de erro.

O segundo grupo de progênie são comparações das médias de meios-irmãos entre si (chamado de grupo de pais). Além do termo de erro, como nos grupos de pais, temos um termo de adição devido às diferenças entre as diferentes médias de meios-irmãos. A correlação intraclasse é

corr (z, z ′) = corr (µ + 1 2 g + e, µ + 1 2 g + e ′) = 1 4 V g {\ displaystyle \ mathrm {corr} (z , z “) = \ mathrm {corr} (\ mu + {\ frac {1} {2}} g + e, \ mu + {\ frac {1} {2}} g + e”) = {\ frac {1} {4}} V_ {g}},

uma vez que os efeitos ambientais são independentes uns dos outros.

O ANOVAEdit

O uso de ANOVA para calcular a herdabilidade frequentemente falha para contabilizar a presença de interações gene-ambiente, porque ANOVA tem um poder estatístico muito menor para testar efeitos de interação do que para efeitos diretos.

Modelo com termos aditivos e de dominância Editar

Para um modelo com termos aditivos e de dominância, mas não outros, a equação para um único locus é

yij = μ + α i + α j + dij + e, {\ displaystyle y_ {ij} = \ mu + \ alpha _ {i} + \ alpha _ {j} + d_ {ij} + e,}

onde

Os experimentos podem ser executados com uma configuração semelhante à fornecida na Tabela 1. Usando relacionamento diferente grupos, podemos avaliar diferentes correlações intraclasse. Usando V a {\ displaystyle V_ {a}} como a variância genética aditiva e V d {\ displaystyle V_ {d}} como a variância do desvio de dominância, as correlações intraclasse tornam-se funções lineares desses parâmetros. Em geral,

correlação intraclasse = r V a + θ V d, {\ displaystyle = rV_ {a} + \ theta V_ {d},}

onde r {\ displaystyle r} e θ {\ displaystyle \ theta} são encontrados como

r = {\ displaystyle r =} P e

θ = {\ displaystyle \ theta =} P.

Alguns relações comuns e seus coeficientes são dados na Tabela 2.

Modelos mistos lineares Editar

Uma grande variedade de abordagens usando modelos mistos lineares foi relatada na literatura. Por meio desses métodos, a variância fenotípica é dividida em variações genéticas, ambientais e de projeto experimental para estimar a herdabilidade.A variância ambiental pode ser explicitamente modelada pelo estudo de indivíduos em uma ampla gama de ambientes, embora a inferência da variância genética da variância fenotípica e ambiental possa levar à subestimação da herdabilidade devido ao desafio de capturar toda a gama de influência ambiental que afeta uma característica. Outros métodos para calcular a herdabilidade usam dados de estudos de associação de todo o genoma para estimar a influência sobre uma característica por fatores genéticos, o que é refletido pela taxa e influência de loci genéticos supostamente associados (geralmente polimorfismos de nucleotídeo único) na característica. Isso pode levar à subestimação da herdabilidade, no entanto. Essa discrepância é conhecida como “herdabilidade ausente” e reflete o desafio de modelar com precisão a variância genética e ambiental nos modelos de herdabilidade.

Quando um pedigree grande e complexo ou outro tipo de dado mencionado acima está disponível, herdabilidade e outros parâmetros genéticos quantitativos podem ser estimados por métodos de máxima verossimilhança restrita (REML) ou bayesiano. Os dados brutos normalmente terão três ou mais pontos de dados para cada indivíduo: um código para o pai, um código para a mãe e um ou vários valores de característica. Valores de características diferentes podem ser para características diferentes ou para pontos de medição diferentes no tempo.

A metodologia popular atualmente depende de um alto grau de certeza sobre as identidades do pai e da mãe; não é comum tratar a identidade do pai de forma probabilística. Isso geralmente não é um problema, uma vez que a metodologia raramente é aplicada a populações selvagens (embora tenha sido usada para várias populações de ungulados e pássaros selvagens), e os touros são invariavelmente conhecidos com um alto grau de certeza em programas de reprodução. Existem também algoritmos que levam em consideração a paternidade incerta.

Os pedigrees podem ser visualizados usando programas como Pedigree Viewer e analisados com programas como ASReml, VCE, WOMBAT, MCMCglmm dentro do ambiente R ou da família BLUPF90 de programas.

Os modelos de linhagem são úteis para desvendar confusões como causalidade reversa, efeitos maternos como o ambiente pré-natal e confusão de dominância genética, ambiente compartilhado e efeitos genéticos maternos.

Genomic heritabilityEdit

Quando dados de genótipos de todo o genoma e fenótipos de grandes amostras populacionais estão disponíveis, pode-se estimar as relações entre os indivíduos com base em seus genótipos e usar um modelo linear misto para estimar a variância explicada pela genética marcadores. Isso dá uma estimativa de herdabilidade genômica com base na variância capturada por variantes genéticas comuns. Existem vários métodos que fazem ajustes diferentes para a frequência do alelo e o desequilíbrio de ligação. Particularmente, o método chamado High-Definition Likelihood (HDL) pode estimar a herdabilidade genômica usando apenas estatísticas resumidas de GWAS, tornando mais fácil incorporar o grande tamanho da amostra disponível em várias meta-análises de GWAS.