Eixo hipotálamo-pituitária-adrenal

Estresse e doençaEdit

O eixo HPA está envolvido na neurobiologia de transtornos de humor e doenças funcionais, incluindo transtorno de ansiedade, transtorno bipolar, insônia, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade limítrofe, TDAH, transtorno depressivo maior, burnout, síndrome da fadiga crônica, fibromialgia, síndrome do intestino irritável e alcoolismo. Os antidepressivos, que são prescritos rotineiramente para muitas dessas doenças, servem para regular a função do eixo HPA.

As diferenças de sexo são prevalentes em humanos no que diz respeito a transtornos psiquiátricos relacionados ao estresse, como ansiedade e depressão, onde as mulheres experimentam esses desordens mais frequentemente do que os homens. Particularmente em roedores, foi demonstrado que as fêmeas podem não ter a capacidade de tolerar, bem como processar o estresse (particularmente para estresse crônico) devido à possível regulação negativa da expressão de GR, bem como uma deficiência da proteína de ligação FKBP51 no citosol. Ao ativar constantemente o eixo HPA, isso poderia levar a casos mais elevados de estresse e distúrbios que só piorariam com estresse crônico. Especificamente em roedores, as fêmeas mostram maior ativação do eixo HPA após o estresse do que os machos. Essas diferenças provavelmente também surgem devido às ações opostas de certos esteróides sexuais, como a testosterona e o estrogênio. As funções do estrogênio aumentam a secreção de ACTH e CORT ativada pelo estresse, enquanto a testosterona diminui a ativação do eixo HPA e inibe as respostas de ACTH e CORT ao estresse. No entanto, mais estudos são necessários para entender melhor a base subjacente dessas diferenças de sexo.

Estudos experimentais investigaram muitos tipos diferentes de estresse e seus efeitos no eixo HPA em muitas circunstâncias diferentes. Os estressores podem ser de muitos tipos diferentes – em estudos experimentais em ratos, geralmente é feita uma distinção entre “estresse social” e “estresse físico”, mas ambos os tipos ativam o eixo HPA, embora por vias diferentes. Vários neurotransmissores de monoamina são importantes na regulação do eixo HPA, especialmente dopamina, serotonina e norepinefrina (noradrenalina). Há evidências de que um aumento na oxitocina, resultante, por exemplo, de interações sociais positivas, atua suprimindo o eixo HPA e, assim, neutralizando o estresse, promovendo efeitos positivos para a saúde, como a cicatrização de feridas.

O eixo HPA é uma característica de mamíferos e outros vertebrados. Por exemplo, biólogos que estudam o estresse em peixes mostraram que a subordinação social leva ao estresse crônico, relacionado à redução das interações agressivas, à falta de controle e à constante ameaça imposta pelos peixes dominantes. A serotonina (5HT) parecia ser o neurotransmissor ativo envolvido na mediação das respostas ao estresse, e os aumentos na serotonina estão relacionados ao aumento dos níveis plasmáticos de α-MSH, que causa escurecimento da pele (um sinal social em peixes salmonóides), ativação do eixo HPA e inibição da agressão. A inclusão do aminoácido L-triptofano, um precursor do 5HT, na alimentação da truta arco-íris tornou a truta menos agressiva e menos responsiva ao estresse. No entanto, o estudo menciona que o cortisol plasmático não foi afetado pelo L-triptofano da dieta. O medicamento LY354740 (também conhecido como Eglumegad, um agonista dos receptores metabotrópicos de glutamato 2 e 3) demonstrou interferir no eixo HPA, com a administração oral crônica deste medicamento levando a níveis de cortisol basal marcadamente reduzidos em macacos-bonnet (Macaca radiata ); a infusão aguda de LY354740 resultou em uma diminuição acentuada da resposta ao estresse induzido pela ioimbina nesses animais.

Estudos em pessoas mostram que o eixo HPA é ativado de diferentes maneiras durante o estresse crônico, dependendo do tipo de estressor, o resposta da pessoa ao estressor e outros fatores. Os estressores que são incontroláveis, ameaçam a integridade física ou envolvem trauma tendem a ter um perfil diurno alto e plano de liberação de cortisol (com níveis de cortisol abaixo do normal pela manhã e maiores -níveis do que o normal à noite), resultando em um alto nível geral de liberação diária de cortisol. Por outro lado, estressores controláveis tendem a produzir cortisol matinal acima do normal. A liberação do hormônio do estresse tende a diminuir gradualmente após a ocorrência de um estressor. No transtorno de estresse pós-traumático, parece haver liberação de cortisol abaixo do normal, e acredita-se que uma resposta hormonal embotada ao estresse pode predispor uma pessoa a desenvolver PTSD.

Também se sabe n que os hormônios do eixo HPA estão relacionados a certas doenças de pele e homeostase cutânea. Há evidências de que os hormônios do eixo HPA podem estar ligados a certas doenças de pele relacionadas ao estresse e tumores de pele.Isso acontece quando os hormônios do eixo HPA se tornam hiperativos no cérebro.

Stress and developmentEdit

Prenatal stressEdit

Há evidências de que o estresse pré-natal pode influenciar a regulação do HPA. Em experimentos com animais, a exposição ao estresse pré-natal mostrou causar uma resposta hiper-reativa ao estresse por HPA. Ratos com estresse pré-natal apresentam níveis basais elevados e ritmo circadiano anormal de corticosterona quando adultos. Além disso, eles requerem um tempo maior para que seus níveis de hormônio do estresse voltem aos valores basais após a exposição a ambos os estressores agudos e prolongados. Animais estressados no período pré-natal também apresentam níveis anormalmente altos de glicose no sangue e têm menos receptores de glicocorticóides no hipocampo. Em humanos, o estresse materno prolongado durante a gestação está associado a um leve comprometimento da atividade intelectual e do desenvolvimento da linguagem em seus filhos e a distúrbios de comportamento, como déficit de atenção, esquizofrenia, ansiedade e depressão; O estresse materno relatado está associado a uma maior irritabilidade e problemas emocionais e de atenção.

Há evidências crescentes de que o estresse pré-natal pode afetar a regulação do HPA em humanos. Crianças que estavam estressadas no período pré-natal podem apresentar ritmos alterados de cortisol. Por exemplo, vários estudos encontraram uma associação entre a depressão materna durante a gravidez e os níveis de cortisol na infância. O estresse pré-natal também foi implicado em uma tendência à depressão e à falta de atenção na infância. Não há nenhuma indicação clara de que a desregulação do HPA causada pelo estresse pré-natal possa alterar o comportamento do adulto.

StressEdit no início da vida

O papel do estresse no início da vida na programação do eixo HPA foi bem estudado em modelos animais. Foi demonstrado que a exposição a estressores leves ou moderados no início da vida melhora a regulação HPA e promove uma resistência ao estresse por toda a vida. Em contraste, a exposição precoce a estresse extremo ou prolongado pode induzir um eixo HPA hiper-reativo e pode contribuir para a vulnerabilidade ao estresse por toda a vida. Em um experimento amplamente replicado, ratos submetidos ao estresse moderado de manuseio humano frequente durante as primeiras duas semanas de vida reduziram as respostas hormonais e comportamentais mediadas por HPA como adultos, enquanto ratos submetidos ao estresse extremo de períodos prolongados de separação materna mostraram respostas fisiológicas e comportamentais intensificadas ao estresse como adultos.

Vários mecanismos foram propostos para explicar esses achados em modelos de ratos de exposição ao estresse no início da vida. Pode haver um período crítico durante o desenvolvimento durante o qual o nível dos hormônios do estresse na corrente sanguínea contribui para a calibração permanente do eixo HPA. Um experimento mostrou que, mesmo na ausência de quaisquer estressores ambientais, a exposição precoce a níveis moderados de corticosterona foi associada à resiliência ao estresse em ratos adultos, enquanto a exposição a altas doses foi associada à vulnerabilidade ao estresse.

Outra possibilidade é que os efeitos do estresse no início da vida sobre o funcionamento do HPA sejam mediados pelo cuidado materno. O manuseio frequente de filhotes de ratos por humanos pode fazer com que suas mães exibam um comportamento mais carinhoso, como lamber e escovar os dentes. O cuidado materno nutritivo, por sua vez, pode melhorar o funcionamento do HPA de pelo menos duas maneiras. Em primeiro lugar, o cuidado materno é crucial para manter o período normal de hipo-resposta ao estresse (SHRP), que, em roedores, é as duas primeiras semanas de vida durante as quais o eixo HPA geralmente não reage ao estresse. A manutenção do período SHRP pode ser crítica para o desenvolvimento do HPA, e o estresse extremo da separação materna, que interrompe o SHRP, pode levar à desregulação permanente do HPA. Outra maneira pela qual os cuidados maternos podem influenciar a regulação do HPA é causando mudanças epigenéticas na prole. Por exemplo, o aumento da lambida e do aliciamento materno demonstrou alterar a expressão do gene do receptor de glutocorticóide implicado na resposta adaptativa ao estresse. Pelo menos um estudo humano identificou padrões de atividade neural materna em resposta a estímulos de vídeo de separação mãe-bebê como estando associados à redução da metilação do gene do receptor de glicocorticóide no contexto de transtorno de estresse pós-traumático decorrente do estresse precoce. Ainda assim, é claro que mais pesquisas são necessárias para determinar se os resultados vistos em modelos animais entre gerações podem ser estendidos aos humanos.

Embora os modelos animais permitam mais controle da manipulação experimental, os efeitos do estresse precoce na vida A função do eixo HPA em humanos também foi estudada. Uma população frequentemente estudada neste tipo de pesquisa são as vítimas adultas de abuso infantil. Vítimas adultas de abuso infantil exibiram concentrações aumentadas de ACTH em resposta a uma tarefa de estresse psicossocial em comparação com controles saudáveis e indivíduos com depressão, mas não com abuso infantil.Em um estudo, vítimas adultas de abuso na infância que não estão deprimidas apresentam aumento da resposta do ACTH tanto ao CRF exógeno quanto à liberação normal de cortisol. Vítimas adultas de abuso na infância que estão deprimidas mostram uma resposta embotada do ACTH ao CRH exógeno. Uma resposta embotada do ACTH é comum na depressão, então os autores deste trabalho postulam que esse padrão é provavelmente devido à depressão do participante e não à sua exposição ao estresse no início da vida.

Heim e seus colegas têm propuseram que o estresse no início da vida, como abuso na infância, pode induzir uma sensibilização do eixo HPA, resultando em atividade neuronal particular aumentada em resposta à liberação de CRF induzida por estresse. Com a exposição repetida ao estresse, o eixo HPA sensibilizado pode continuar a hipersecretar CRF do hipotálamo. Com o tempo, os receptores de CRF na pituitária anterior se tornarão regulados para baixo, produzindo sintomas de depressão e ansiedade. Esta pesquisa em seres humanos é consistente com a literatura animal discutida acima.

O eixo HPA foi presente nas primeiras espécies de vertebrados e permaneceu altamente conservado por forte seleção positiva devido aos seus papéis adaptativos críticos. A programação do eixo HPA é fortemente influenciada pelo perinatal e orelha ambiente apenas juvenil, ou “ambiente inicial”. O estresse materno e os diferentes graus de cuidado podem constituir adversidades no início da vida, o que demonstrou influenciar profundamente, senão alterar permanentemente, o estresse da prole e os sistemas de regulação emocional. Amplamente estudado em modelos animais (por exemplo, lamber e catar / LG em ratos filhotes), a consistência do cuidado materno demonstrou ter uma poderosa influência na neurobiologia, fisiologia e comportamento da prole. Enquanto o cuidado materno melhora a resposta cardíaca, o ritmo sono / vigília e a secreção do hormônio do crescimento no neonato, também suprime a atividade do eixo HPA. Dessa forma, o cuidado materno regula negativamente a resposta ao estresse no recém-nascido, moldando sua suscetibilidade ao estresse na vida adulta. Esses efeitos de programação não são determinísticos, pois o ambiente no qual o indivíduo se desenvolve pode corresponder ou não à reatividade do eixo HPA geneticamente predisposta e “s” programada anterior. Embora os mediadores primários do eixo HPA sejam conhecidos, o mecanismo exato pelo qual sua programação pode ser modulada durante o início da vida ainda precisa ser elucidado. Além disso, os biólogos evolucionistas contestam o valor adaptativo exato de tal programação, ou seja, se a reatividade elevada do eixo HPA pode conferir maior aptidão evolutiva.

Várias hipóteses foram propostas, na tentativa de explicar por que adversidades no início da vida podem produzir resultados que variam da extrema vulnerabilidade à resiliência, diante do estresse posterior. Os glicocorticóides produzidos pelo eixo HPA têm sido propostos para conferir um papel protetor ou prejudicial, dependendo das predisposições genéticas de um indivíduo, efeitos de programação do ambiente inicial e combinação ou incompatibilidade com seu ambiente pós-natal. A hipótese de adaptação preditiva (1), o conceito de três sucessos de vulnerabilidade e resiliência (2) e a hipótese de mediação materna (3) tentam elucidar como as adversidades no início da vida podem prever diferencialmente a vulnerabilidade ou resiliência em face de estresse significativo na vida posterior . Estas hipóteses não são mutuamente exclusivas, mas sim altamente inter-relacionadas e únicas para o indivíduo.

(1) A hipótese de adaptação preditiva: esta hipótese está em contraste direto com o modelo de estresse de diátese, que postula que o acúmulo de os estressores ao longo da vida podem aumentar o desenvolvimento da psicopatologia, uma vez que um limiar é ultrapassado. A adaptação preditiva afirma que a experiência inicial da vida induz mudança epigenética; essas mudanças preveem ou “estabelecem o terreno” para as respostas adaptativas que serão necessárias em seu ambiente. Assim, se uma criança em desenvolvimento (ou seja, do feto para o recém-nascido) é exposta ao estresse materno contínuo e a baixos níveis de cuidado materno (ou seja, adversidades no início da vida), isso irá programar seu eixo HPA para ser mais reativo ao estresse. Essa programação terá previsto e será potencialmente adaptável em um ambiente altamente estressante e precário durante a infância e na vida adulta. A previsibilidade dessas mudanças epigenéticas é não definitivo, no entanto – dependendo principalmente do grau em que o fenótipo modulado geneticamente e epigeneticamente modulado do indivíduo “combina” ou “não combina” com seu ambiente (Ver: Hipótese (2)).

( 2) Conceito de vulnerabilidade e resiliência de três golpes: esta hipótese afirma que, dentro de um contexto de vida específico, a vulnerabilidade pode ser aumentada com a falha crônica em lidar com a adversidade contínua. Fundamentalmente, procura explicar por que, em circunstâncias aparentemente indistinguíveis, um indivíduo pode lidar resilientemente com o estresse, enquanto outro pode não apenas lidar mal, mas, conseqüentemente, desenvolver uma doença mental relacionada ao estresse.Os três “acertos” – cronológicos e sinérgicos – são os seguintes: predisposição genética (que predispõe reatividade do eixo HPA superior / inferior), ambiente inicial (perinatal – isto é, estresse materno, e pós-natal – ou seja, cuidados maternos) e na vida adulta ambiente (que determina correspondência / incompatibilidade, bem como uma janela para mudanças neuroplásticas na programação inicial). (Figura 1) 6 O conceito de correspondência / incompatibilidade é central para esta hipótese evolutiva. Neste contexto, ele elucida por que a programação no início da vida em o período perinatal e pós-natal pode ter sido selecionado evolutivamente. Especificamente, ao instituir padrões específicos de ativação do eixo HPA, o indivíduo pode estar mais bem equipado para lidar com adversidades em um ambiente de alto estresse. Por outro lado, se um indivíduo é exposto a níveis significativos adversidades no início da vida, a reatividade elevada do eixo HPA pode “incompatibilizá-lo” em um ambiente caracterizado por baixo estresse. O último cenário pode representar má adaptação devido à programação inicial, predisposição genética e incompatibilidade. Essa incompatibilidade pode então prever resultados de desenvolvimento negativos, como psicopatologias na vida adulta.

Em última análise, a conservação do eixo HPA ressaltou seus papéis adaptativos críticos em vertebrados, assim como em várias espécies de invertebrados ao longo do tempo. O eixo HPA desempenha um papel claro na produção de corticosteróides, que governam muitas facetas do desenvolvimento do cérebro e respostas ao estresse ambiental contínuo. Com essas descobertas, a pesquisa em modelos animais serviu para identificar quais são esses papéis – com relação ao desenvolvimento animal e à adaptação evolutiva. Em tempos mais precários e primitivos, um eixo HPA aumentado pode ter servido para proteger organismos de predadores e condições ambientais extremas, como clima e desastres naturais, ao encorajar a migração (ou seja, fugir), a mobilização de energia, o aprendizado (em face de estímulos novos e perigosos), bem como aumento do apetite por armazenamento de energia bioquímica. Na sociedade contemporânea, a persistência do eixo HPA e a programação do início da vida terão implicações importantes para o aconselhamento de mães grávidas e de novas mães, bem como de indivíduos que podem ter passado por adversidades significativas no início da vida.