As influências de Bernie Mac vieram dos The Three Stooges e de ouvir os comediantes Richard Pryor e Redd Foxx. Mac começou como comediante no Cotton Club de Chicago. Depois de ganhar o Miller Lite Comedy Search aos 32 anos, sua popularidade como comediante começou a crescer. Uma apresentação no Def Comedy Jam da HBO o colocou sob os holofotes; depois que Martin Lawrence foi incapaz de acalmar uma multidão cada vez mais hostil, Mac subiu ao palco e disse a famosa frase: “Não tenho medo de” seus desgraçados “, dizendo ao público que ele “não” veio aqui à toa “. A comédia e destemor de Mac no palco cimentaram sua reputação com fãs e colegas. Mac abriu para Dionne Warwick, Redd Foxx e Natalie Cole. Ele desempenhou um pequeno papel em House Party 3, de 1994, como o tio Vester. Ele também teve um talk show de curta duração na HBO intitulado Midnight Mac. Mais tarde, Mac também atuou em papéis menores, Mac interpretou o Sr. Johnson, o proprietário prático de uma grelha e lanchonete no filme BAPS, e ele teve sua grande chance como “Pastor Clever” no filme Ice Cube de 1995 na sexta-feira. Nesse papel, Mac foi escolhido seletivamente para interpretar o papel-título, The Wiz no Revival de The Wiz de Apollo em 1995. Mac teve seu primeiro papel principal como “Dollar Bill”, um dono de clube tolo e falador do The Players Club. Mac foi capaz de romper com o gênero tradicional de “comédia negra”, tendo papéis no remake de Ocean “s Eleven em 2001 e se tornando o novo Bosley para a sequência de Charlie” s Angels, Charlie “s Angels: Full Throttle. Em 2003 ele teve um desempenho impressionante em um papel coadjuvante como o vilão “Gin Slagel, The Store Dick” em Bad Santa. Ele também estrelou em Guess Who ?, um remake cômico do filme Guess Who “s Coming to Dinner, e fez uma aparição no filme Transformers de 2007 como o vendedor de carros” Bobby Bolivia “. Nos últimos anos, ele apresentou o reality show na televisão show de talentos Last Comic Standing. Ele também atuou como a voz de Zuba, o pai perdido de Alex, o Leão, em Madagascar: Escape 2 Africa. Ele co-estrelou com Samuel L. Jackson na comédia musical Soul Men de 2008 como “Floyd Henderson”. Esses dois filmes foram lançados meses após sua morte. Seu último papel no cinema foi como Jimmy Lunchbox no filme da Disney de 2009 Old Dogs, que foi lançado um ano após sua morte. Ele estrelou ao lado de John Travolta e Robin Williams nesse filme.
Bernie Mac na estreia de Transformers em junho de 2007
Em 2001, a rede Fox deu a Mac seu próprio seriado de televisão chamado The Bernie Mac Show, que retrata uma versão fictícia de si mesmo. No show, ele repentinamente se torna o guardião dos três filhos de sua irmã depois que ela entra na reabilitação. Foi um sucesso, em parte porque permitiu a Mac permanecer fiel às raízes do stand-up comedy, quebrando a quarta parede para comunicar seus pensamentos para o público. O programa continha muitas paródias de eventos da vida real de Bernie. Bernie, que cresceu no South Side de Chicago, era fã do Chicago White Sox e costumava fazer uma referência furtiva ao seu time favorito em seus episódios, incluindo convocar o então arremessador do White Sox Jon Garland para fazer uma aparição especial. A técnica da “quarta parede” de Bernie Mac permitiu-lhe um momento de sincera sinceridade durante a temporada de 2005 do sitcom quando, sentado em sua poltrona costumeira e de frente para o público antes do início de um episódio, Bernie descaradamente vestiu uma jaqueta do White Sox e cap e parabenizou sua cidade natal, Chicago White Sox e seus funcionários, pelo recente campeonato da World Series.
O programa não foi renovado após a temporada de 2005-2006. O final da série foi ao ar em 14 de abril de 2006. No entanto, o final deixou uma conclusão para a série, e sem fim para o enredo de Bernie e Wanda tentando adotar um bebê que havia sido abandonado alguns episódios antes. Entre outros prêmios, o programa ganhou um Emmy de “Melhor Escrita”, o prêmio Peabody por excelência importância na radiodifusão, e o Prêmio Humanitas para textos televisivos que promovam a dignidade humana Seu personagem no The Bernie Mac Show foi classificado em # 47 na lista do TV Guide dos “50 maiores pais de TV de todos os tempos”.
Em 2004, Bernie Mac estrelou como um jogador de beisebol aposentado no filme Sr. 3000. Na Série do Campeonato da Liga Nacional de 2003, Mac cantou “Take Me Out to the Ball Game” no Wrigley Field com o Chicago Cubs liderando o Florida Marlins na série 3 jogos a 2 e no Jogo 6 por 2-0 na época (logo seria 3–0 na parte inferior do 7º). Em vez de dizer “root, root, root para os Cubbies”, Mac disse: “root, root, root para os campeões !, campeões!” Os Cubs perderam o jogo após o incidente de Steve Bartman e a série, com alguns fãs alegando que Mac ajudou a azarar os Cubs. Mac mais tarde admitiu que odiou os Cubs do North Side por toda a vida, sendo um torcedor obstinado do Sul Side “s White Sox, e foi visto durante a vitória do White Sox” na World Series de 2005 no US Cellular Field.Mac foi o número 72 na lista dos 100 maiores standups de todos os tempos do Comedy Central. Em 19 de março de 2007, Mac disse a David Letterman no Late Show da CBS que se aposentaria de sua carreira de 30 anos depois de terminar de filmar a comédia filme, The Whole Truth, Nothing but the Truth, So Help Me Mac. “Eu” ainda vou fazer minha produção, meus filmes, mas quero aproveitar minha vida um pouco “, disse Mac a Letterman. “Eu perdi muitas coisas, você sabe. Fui um artista de rua por dois anos. Entrei em clubes em 1977 e estava na estrada 47 semanas no ano.”