Terapia gênica
Depois de muitos anos de estudos bem-sucedidos em animais afetados por PR, um novo e empolgante desenvolvimento no campo da pesquisa de PR é o resultado de três clínicas humanas independentes ensaios de terapia gênica para LCA causada por mutações no gene RPE65. Os participantes desses testes foram tratados com uma ou mais injeções sob a retina de partículas virais especialmente projetadas contendo cópias normais do gene RPE65 para entrega às células doentes de pacientes afetados. Todos os três estudos marcantes, usando diferentes meios de avaliação da função visual, demonstraram visão melhorada em praticamente todos os pacientes. Esses estudos muito encorajadores abrem a possibilidade de que a correção do defeito genético subjacente dentro da retina por meio da terapia gênica possa ser usada para tratar a maioria, senão todas, as formas de PR e distúrbios relacionados. No entanto, estudos adicionais são necessários para verificar essa possibilidade e identificar a “janela terapêutica” adequada dentro da qual a eficácia da terapia gênica pode ser alcançada e maximizada. Além disso, há evidências de que, apesar das melhorias experimentadas pelos pacientes após receberem os tratamentos de terapia gênica, a progressão da doença nas áreas tratadas ainda pode ocorrer ao longo do tempo. Assim, o refinamento adicional das abordagens de terapia gênica, incluindo o aumento dos níveis de expressão gênica nas células-alvo, permanece em andamento.
Muito recente, estudos encorajadores de terapia gênica em um modelo canino natural de RP ligado ao X ligado a mutações no gene RPGR lançou as bases para ensaios de terapia gênica em humanos também desta forma de RP e este estudo no Reino Unido está recrutando participantes (identificador ClinicalTrials.gov: NCT03116113 ). Outros testes de terapia gênica de Fase I / II em humanos estão atualmente em andamento em todo o mundo para a coroideremia. Nos EUA, há vários locais (ClinicalT identificadores rials.gov: NCT02341807 e NCT02553135), na Alemanha (identificador ClinicalTrials.gov: NCT02553135) e no Reino Unido (identificador ClinicalTrials.gov: NCT01461213). Ensaios de terapia gênica adicionais estão atualmente em andamento ou distrofia macular recessiva de Stargardt ligada a ABCA4 (identificador ClinicalTrials.gov: NCT01367444), retinosquise ligada ao X (identificador ClinicalTrials.gov: NCT02317887) e para a síndrome de Usher tipo IBO7A ligada a mutações no gene MYO7A ( Identificador ClinicalTrials.gov: NCT01505062). Mais estudos desse tipo para outras condições são esperados nos próximos anos.
A terapia genética é possível apenas em pacientes cuja causa genética da doença foi descoberta; além disso, a terapia gênica para outros tipos de FRy que não um recessivo como o LCA ainda não foi tentada em humanos. Atualmente, esse tratamento não é possível para todos os pacientes de RP e, para alguns, só será possível daqui a alguns anos. Portanto, outras estratégias de tratamento continuam sendo importantes para usar e buscar.
As estratégias de tratamento que podem ser usadas como uma alternativa ou além da terapia genética podem ser específicas ou independentes do gene.
Terapias específicas do gene
Assim como acontece com a terapia genética, para se beneficiar desses tratamentos, os pacientes precisam saber a causa genética específica de sua doença individual. O teste de diagnóstico genético molecular está agora disponível para a maioria, senão todos os genes. Portanto, quando possível, o teste sob a orientação de um geneticista oftálmico experiente é fortemente recomendado para todos os pacientes, pois isso pode não apenas fornecer uma precisão diagnóstica muito maior, mas também abrir a porta para uma variedade de opções de tratamento emergentes e futuras.
Além da terapia genética em si, os tratamentos que se enquadram nesta categoria são direcionados a grupos de pacientes geneticamente definidos que têm maior probabilidade de responder a um determinado tratamento, dependendo de certas características genéticas. Exemplos disso incluem:
a) Pacientes que compartilham um certo tipo de mutação: por exemplo, mutações sem sentido que levam ao truncamento da proteína produzida pelo gene em questão podem ser superadas em teoria por certos medicamentos. Esse tipo de medicamento está sendo estudado atualmente em uma doença pulmonar conhecida como fibrose cística. Os distúrbios retinais nos quais mutações sem sentido são particularmente comuns incluem coroideremia e, em menor extensão, certas formas de RP ligada ao X, mas mutações sem sentido foram relatadas para quase todas as formas de RP e distúrbios relacionados. Portanto, se esses tratamentos forem comprovadamente seguros e eficazes, existe a possibilidade de que os pacientes com qualquer forma de PR possam se beneficiar de tais medicamentos se sua doença for causada por esta categoria de mutações.
b) Pacientes com mutações em genes diferentes, mas que resultam no mesmo efeito molecular líquido: por exemplo, as mutações que resultam no dobramento geral incorreto da proteína codificada podem ser parcialmente superadas por moléculas que exercem um efeito chaperone. Uma dessas drogas desse tipo pode ser o ácido valpróico (VPA), um medicamento há muito conhecido como medicamento eficaz para convulsões.Um estudo sobre moléculas mal dobradas de rodopsina, que é uma causa comum de RP dominante, mostrou que o VPA é capaz de melhorar o dobramento de moléculas mutadas responsáveis pelo RP dominante. Isso sugere que os pacientes com mutações genéticas que afetam o dobramento da proteína codificada podem se beneficiar do VPA e, uma vez que o dobramento incorreto é um problema comum no RP dominante e anedótico, a evidência aberta sugere que o VPA pode ser capaz de melhorar o tamanho do campo visual no RP dominante , um estudo de Fase II de VPA em pacientes com RP dominante (identificador ClinicalTrials.gov: NCT01233609) foi concluído e os resultados do estudo estão pendentes. A dose exata de VPA que pode ser eficaz na PR, se houver, não é conhecida atualmente, e o VPA pode ter efeitos colaterais graves, especialmente em mulheres grávidas. Portanto, os pacientes de PR são fortemente alertados para aguardar o resultado deste ensaio multicêntrico duplo-mascarado, randomizado e controlado por placebo antes de solicitar prescrições de VPA de qualquer dosagem dos médicos.
c) Pacientes que compartilham mutações no mesmo gene que leva ao mesmo defeito a jusante causador de doenças: por exemplo, doenças em que certas moléculas de carotenóides indispensáveis para a visão não podem ser recicladas devido a um defeito na enzima necessária para completar o processo de reciclagem poderiam ser superadas tratando pacientes com um produto sintético versão do carotenóide necessário que contorna o defeito enzimático. Um exemplo é (um ensaio em andamento) um derivado sintético da vitamina A, denominado composto QLT091001. A enzima produzida pelo gene LRAT é necessária para a reciclagem de moléculas de vitamina A de formato especial que os bastonetes da retina precisam para a visão noturna. Quando esse processo de reciclagem é interrompido devido a mutações no gene LRAT, os pacientes apresentam problemas de visão noturna e desenvolvem uma forma de FRy recessivo. Foi relatado que a administração oral de QLT091001 em uma base experimental aberta em pacientes com FRy resultante de mutações LRAT melhora significativamente seu campo visual. Por esse motivo, dois ensaios de QLT091001 estão atualmente concluídos (identificadores ClinicalTrials.gov: NCT01014052 e NCT01521793) com resultados listados como pendentes.
Terapias independentes do gene
Essas abordagens têm como objetivo fornecer benefícios para a saúde da retina em toda a linha , independentemente da causa genética. Os tratamentos nutricionais como palmitato de vitamina A e luteína ilustrados anteriormente caem nesta categoria. Outros exemplos incluem:
Fator neurotrófico ciliar (CNTF). Um desses tratamentos que está sendo estudado atualmente em ensaios clínicos de RP é um fator de crescimento, conhecido como fator neurotrófico ciliar, ou CNTF, entregue à retina por meio de cápsulas porosas minúsculas nas quais células vivas projetadas para produzir uma quantidade específica de CNTF são aprisionadas e mantido no lugar por um andaime especial. A natureza porosa especialmente projetada da cápsula permite que os nutrientes entrem, ao mesmo tempo que permite que o CNTF saia da cápsula, para liberação lenta dentro da cavidade vítrea do globo ocular e difusão para a retina. Um ensaio de segurança de Fase I, que não apenas mostrou excelente segurança, mas também sugeriu possíveis melhorias em alguns aspectos da função visual em alguns dos olhos tratados, foi concluído com sucesso.
Ensaios clínicos de Fase II / III do CNTF com este dispositivo proprietário especial em uma dúzia de locais diferentes nos Estados Unidos foi recentemente concluído. Dois ensaios de RP foram recentemente concluídos: o ensaio CNTF3 teve como objetivo avaliar a eficácia dos implantes liberadores de CNTF na acuidade visual em RP avançado um ano após os implantes terem sido colocados no olho; o estudo CNTF4 foi um estudo de 2 anos com o objetivo de avaliar a eficácia dos implantes na sensibilidade visual através do campo visual central em pacientes com estágios iniciais de PR. Além disso, um estudo CNTF2 foi realizado em pacientes com a forma seca de degeneração macular relacionada à idade (DMRI seca ou “atrofia geográfica”). Esses estudos de Fase II / III confirmaram a segurança dos dispositivos implantados, mas não alcançaram seus objetivos terapêuticos , pelo qual o tratamento com implantes liberadores de CNTF não pode ser considerado um tratamento adequado para PR ou DMRI seca no momento. No entanto, algumas subanálises pós-ensaio encorajadoras indicaram que os implantes exerceram algum efeito. A espessura da retina foi consistentemente maior em olhos tratados do que os olhos do outro que não receberam os implantes em todos os três ensaios. Além disso, estudos de cones maculares por meio de uma técnica de imagem emergente baseada no princípio da “óptica adaptativa” sugeriram que os cones maculares podem ter sido melhor preservados em olhos que receberam os implantes do que os olhos do outro. Nenhum desses foram medidas de resultados primários para os ensaios de CNTF, em que essas razões foram insuficientes para considerar os implantes eficazes pelos padrões do FDA. O acompanhamento de longo prazo dos pacientes tratados ainda está em andamento para determinar se um efeito favorável dos implantes pode ser detectado em momentos posteriores.Ainda não se sabe se o CNTF será reconsiderado para investigação em RP, DMRI e doenças relacionadas no futuro. Os estudos do CNTF mostraram, no entanto, que o dispositivo é seguro e, portanto, poderia ser usado com diferentes tratamentos no futuro e sugeriram que a inclusão de resultados de imagem em estudos futuros pode ser capaz de capturar a resposta ao tratamento melhor do que os resultados funcionais globais . Ainda é um tanto incerto como relacionar melhor os resultados de imagem aos resultados da função visual padrão e amplamente aceitos, como acuidade visual e campos visuais.
Tartarato de brimonidina. Outro estudo concluído recentemente é o de um micro-implante, denominado sistema de liberação de fármaco no segmento posterior, que é injetado dentro da câmara vítrea do globo ocular e que é projetado para liberar com o tempo um medicamento, denominado tartarato de brimonidina (identificador ClinicalTrials.gov : NCT00661479). Três diferentes dosagens deste medicamento foram testadas em um olho de pacientes com PR (em um único centro de estudo nos Estados Unidos e em três locais na Europa). Este medicamento existe no mercado como colírio para reduzir a pressão ocular em pacientes com glaucoma há vários anos. Várias linhas de evidência sugeriram que o tartarato de brimonidina tem potencial neuroprotetor no nervo óptico. Estudos in vitro adicionais demonstraram o forte potencial neuroprotetor deste fármaco específico em bastonetes e cones em degeneração na retina. Essas descobertas somam-se a outros estudos sobre compostos relacionados, que também mostraram um potencial neuroprotetor retiniano significativo. Apesar do potencial significativo apresentado pelo tartarato de brimonidina, as dificuldades em administrar uma dose adequada na retina por meio do uso de colírios simples, combinadas com uma frequência relativamente alta de intolerância à administração tópica, limitaram a aplicabilidade desse tratamento potencial. A nova estratégia de entrega que foi desenvolvida pela empresa patrocinadora para este estudo abre a porta para uma reavaliação desta estratégia de tratamento e sua possível utilização para permitir a neuroproteção para a retina em degeneração de pacientes com RP. Os resultados deste estudo de Fase I / II foram publicados recentemente e mostraram mudanças modestas na visão e na sensibilidade ao contraste nos olhos implantados. A implantação foi associada a um risco considerável, 2 dos 21 participantes experimentaram efeitos adversos graves, como síncope e mielite.
Antioxidantes. O dano oxidativo demonstrou ser um dos principais contribuintes para a morte de células cônicas em modelos animais de RP. Foi demonstrado que a promoção da sobrevivência do cone é possível em camundongos tratados com um derivado de N-acetilcisteína (NAC), um antioxidante eficaz com um perfil de segurança excelente e utilizado por décadas na Europa para o tratamento de outras doenças não relacionadas. Um ensaio clínico de fase 1 está testando atualmente o efeito do NAC oral na RP (identificador ClinicalTrials.gov: NCT03063021).
Fator de crescimento do nervo humano recombinante (hNGF). Há um ensaio clínico randomizado de fase II em andamento (identificador ClinicalTrials.gov: NCT02609165) que está investigando o potencial terapêutico de colírios de fator de crescimento de nervo humano recombinante no tratamento de PR. Foi demonstrado que o hNGF recombinante promove a sobrevivência dos fotorreceptores em modelos de RP em camundongos. Além disso, um estudo piloto testando colírios de NGF murino recombinante em 8 pacientes com FRy avançado não encontrou efeitos adversos graves ou perda da função visual. Uma minoria desses pacientes mostrou uma tendência de melhora na função visual por campo visual e teste eletrorretinográfico.
Transplante de tecido. Um ensaio de Fase II de transplante de tecido retinal fetal nos olhos de pacientes com FRy avançado foi concluído (identificador ClinicalTrials.gov: NCT00345917). Os resultados provisórios após um ano de acompanhamento em um dos indivíduos participantes foram relatados, sugerindo nenhuma rejeição do tecido transplantado e melhora progressiva e sustentada da acuidade visual de 20/800 no início do estudo para 20/160 em um ano. A inscrição neste estudo, que visava recrutar 10 indivíduos, foi concluída e os resultados não foram publicados.
Células progenitoras da retina humana. Atualmente, há um ensaio clínico em andamento testando a segurança da injeção de células progenitoras retinais humanas na retinite pigmentosa (identificador ClinicalTrials.gov: NCT02320812). Os primeiros resultados têm sido promissores e o estudo avançará para a fase II. Os resultados são esperados nos próximos anos. Como uma nota de cautela, há evidências de perda visual grave, incluindo cegueira completa após injeção ocular de “células-tronco” derivadas de adiposo autólogo de uma clínica não regulamentada nos Estados Unidos. Não houve ensaios clínicos que apoiassem esses tratamentos e é de extrema importância aguardar os resultados dos ensaios clínicos que testam a segurança e eficácia desses novos tratamentos antes de se submeter ao tratamento.
Estimulação elétrica transcorneal (TES).A estimulação elétrica ocular foi tentada para uma variedade de condições oftálmicas, variando de glaucoma a ambliopia, enquanto o interesse mais recente tem se concentrado na neuropatia óptica traumática ou não arterítica ou na oclusão da artéria retiniana de longa data. Um estudo prospectivo randomizado e parcialmente cego de 1 ano recente foi conduzido em 24 pacientes com PR. O TES foi aplicado durante 30 minutos por semana durante 6 semanas nos grupos de tratamento. O estudo descobriu que o TES era seguro para uso em RP. Os resultados apontaram para uma tendência positiva. Melhorias estatisticamente significativas na perda de campo visual e resposta ERG foram encontradas entre o grupo tratado com a maior amplitude de estimulação. Na ausência de evidências conclusivas a favor da eficácia desta abordagem de tratamento, no entanto, este método permanece experimental e ainda não é recomendável como de eficácia comprovada.
Acupuntura. Existem relatos anedóticos de que a acupuntura pode ser benéfica para RP. Até o momento, no entanto, não há publicações revisadas por pares para apoiar os alegados benefícios dessa abordagem de tratamento e, embora não sejam sabidamente prejudiciais, esses tratamentos certamente não são baratos. Assim, os pacientes com PR e distúrbios relacionados são advertidos de se envolver em sessões de tratamento de eficácia não comprovada até que resultados conclusivos sejam publicados na literatura revisada por pares.
Visão artificial
Essas abordagens também são essencialmente genéticas. independentes, mas no momento estão reservados para pacientes com PR em estágio final que não são mais elegíveis para outras abordagens de tratamento e atualmente incluem o seguinte:
Implantes artificiais de retina. Pacientes com perda severa de visão para percepção de luz ou menos em ambos os olhos são elegíveis para receber este tipo de abordagem. Os implantes de retina artificiais são de dois tipos diferentes: sub-retinianos (ou seja, implantados sob a retina) e epirretinianos (ou seja, implantados na superfície da retina). Do ponto de vista terapêutico, o que está mais à frente no processo de aprovação é o implante epirretinal Argus II, um ensaio clínico de Fase II intitulado Protocolo de Viabilidade do Sistema de Estimulação Retinal “Argus” II para testar a segurança e eficácia na restauração da acuidade visual em pacientes com níveis muito avançados RP (com um resíduo de percepção de luz nua ou menos em cada olho) foi recentemente concluído. O implante de retina artificial Argus II foi desenvolvido pela Second Sight em conjunto com o Artificial Retina Project Consortium patrocinado pelo Departamento de Energia. Este ensaio foi realizado em vários sites nos EUA, a inscrição neste ensaio está atualmente concluída (identificador ClinicalTrials.gov: NCT00407602). Os resultados preliminares foram relatados e parecem muito encorajadores. Um estudo recente mostrou que 24 de 30 pacientes permaneceram implantados com sistemas Argus II em funcionamento 5 anos após a implantação. Os pacientes tiveram um desempenho significativamente melhor com o Argus II ligado do que desligado com todas as funções visuais t ests e tarefas de visão funcional. Uma revisão dos estudos de implantação do Argus II encontrou melhorias na qualidade de vida e nos resultados visuais, juntamente com um alto custo de implantação entre aqueles tratados com o Argus II. O dispositivo Argus II é atualmente aprovado pela FDA e amplamente coberto pelo Medicare desde a implantação em pacientes com PR. Medidas de reabilitação após receber este implante são necessárias para aprender bem como se beneficiar do implante Argus II e amadurecer todos os benefícios deste dispositivo.
Um dispositivo sub-retiniano está sendo desenvolvido na Europa pela empresa alemã Retina Implant AG. Os eletrodos deste implante funcionam essencialmente da mesma maneira que o implante Argus II, mas o tratamento requer uma abordagem cirúrgica diferente para inserir o implante por baixo da retina. Uma vantagem potencial dessa abordagem é que nenhuma câmera externa montada nos óculos é necessária e que o receptor do implante pode continuar a olhar para os objetos com seus movimentos oculares naturais. Por conta dessa diferença, esse tipo de implante também está sendo avaliado para pacientes com degeneração macular. Os ensaios para RP também estão sendo considerados nos Estados Unidos e, se for comprovada como segura e bem-sucedida, essa tecnologia pode representar uma alternativa importante para a abordagem Argus II epirretiniana.
Optogenética. Esta abordagem de tratamento é uma forma de terapia genética que não é específica para o gene que causa a doença primária, mas que utiliza a tecnologia de terapia genética (ou seja, transferência de um gene usando partículas virais modificadas) para as células retinais. Com a optogenética, porém, os genes entregues são genes sensores de luz derivados de algas que podem aumentar ou fornecer novas propriedades sensoriais de luz às células da retina que normalmente não as possuem por si mesmas, como as células bipolares (BCs, que são as células que conectam os fotorreceptores às próximas estações visuais, as células ganglionares da retina, ou RGCs, ou aos RGCs, que normalmente têm capacidades limitadas de detecção de luz por conta própria.Se transfectados com um desses genes derivados de algas (channelrhsodopsin-2 ou halorhodopsin), tanto BCs quanto RGCs podem adquirir a capacidade de detectar a luz em um nível muito mais alto. Esses receptores de detecção de luz também podem ser integrados em implantes de retina artificiais reais, e essa possibilidade está sendo considerada. Nesse ínterim, porém, a tecnologia de transfecção básica, fornecida por injeção intravítrea, avançou rapidamente no pipeline de desenvolvimento e já está em testes clínicos humanos de Fase I / II para RP avançado (identificador ClinicalTrials.gov: NCT02556736). No momento, essa abordagem é considerada principalmente uma alternativa aos implantes de retina artificiais para pacientes com PR avançado, com a diferença fundamental de que apenas os genes das algas são implantados artificialmente na retina, mas nenhum dispositivo físico realmente precisa ser implantado. É possível que, se esta abordagem provar ser segura e eficaz, novos desenvolvimentos possam se estender a estágios menos graves de RP e talvez também a outras condições.
Finalmente, a Fundação Fighting Blindness fornece um resumo de ensaios clínicos conduzidos para PR e outras doenças em seu site (http://www.fightblindness.org).
As informações sobre os ensaios clínicos atuais estão publicadas na Internet em www.clinicaltrials.gov. Todos os estudos que recebem financiamento do governo dos EUA, e alguns apoiados pela indústria privada, são publicados neste site do governo.
Para obter informações sobre os ensaios clínicos sendo conduzidos no NIH Clinical Center em Bethesda, MD, entre em contato com o NIH Patient Gabinete de recrutamento:
Tollfree: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Email:
Alguns ensaios clínicos atuais também estão publicados no seguinte página no site da NORD:
Para obter informações sobre os ensaios clínicos patrocinados por fontes privadas, entre em contato:
Para obter informações sobre os ensaios clínicos realizados na Europa, entre em contato:
Contate para obter informações adicionais sobre retinite pigmentosa:
Alessandro Iannaccone, MD, MS
Professor de oftalmologia
Diretor, Duke Center for Retinal Degenerations & Doenças genéticas oftálmicas
e Duke Eye Center Laboratório de diagnóstico de função visual
Duke University Medical Center, 2351 Erwin Road, DUMC Box 3802
Durham, NC 277 10
Clínica & Coordenador do laboratório de diagnóstico: (919) 684-1857
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