COMENTARIO
De todos los eventos adversos asociados con lamotrigina (LTG), sin duda, el exantema ha sido el que ha causado mayor preocupación. De hecho, antes de su lanzamiento en los Estados Unidos en 1994, los ensayos de LTG se complicaban con erupciones graves, que se presentaban como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de hipersensibilidad grave con disfunción multiorgánica. Las erupciones graves llevaron a la inclusión de una advertencia de recuadro negro en la información de prescripción. La incidencia de erupciones asociadas con LTG se estimó inicialmente en aproximadamente 0,8% en pacientes pediátricos (de 16 años o menos) y 0,3% en adultos, cuando se usa como terapia adyuvante para pacientes con epilepsia. La incidencia relativamente alta de erupción cutánea grave se atribuyó a una dosis inicial alta y una titulación rápida, lo que llevó al fabricante, en 1993, a recomendar una dosis inicial más baja y programas de titulación más lentos. Por tanto, la dosis inicial de LTG se redujo de 50 mg / día a 12,5 mg / día, cuando se utiliza como terapia complementaria con ácido valproico, y de 100 mg / día a 50 mg / día, cuando se añade a un régimen de inducción enzimática. fármacos antiepilépticos (FAE) (1).
La administración de LTG como terapia complementaria al ácido valproico se ha identificado como uno de los factores de riesgo de la erupción (1). No es el resultado de una interacción farmacodinámica, sino más bien de una interacción farmacocinética entre los dos FAE. El ácido valproico (VPA) inhibe el aclaramiento de LTG y, por lo tanto, la coadministración da como resultado concentraciones séricas de LTG más altas (2). Si no se ajusta la dosis de LTG a la tasa metabólica disminuida, que es aproximadamente un 50% menor (2), aumenta el riesgo de erupción. Este hallazgo está respaldado por un estudio que demuestra que la adición de VPA a un régimen de LTG establecido no produce un mayor riesgo de erupción (3).
Una disminución en la incidencia de erupciones graves relacionadas con la LTG desde la implementación de los nuevos paradigmas de dosificación en 1993 confirmó el papel patogénico de las altas dosis iniciales de LTG y los programas rápidos de titulación en su aparición. Por ejemplo, una revisión de los datos anuales recopilados en un registro alemán basado en la población de trastornos cutáneos graves antes y después de la implementación de los regímenes de dosificación reveló 5 casos de síndrome de Stevens-Johnson relacionado con LTG de 4.450 exposiciones en 1993, mientras que en 1994, esta el número disminuyó a 2 de 7,610 exposiciones, y para 1999, a 3 de 17,648 exposiciones (1,4). Además, en los ensayos clínicos de trastornos bipolares y otros trastornos del estado de ánimo que siguieron a los nuevos regímenes de dosificación, la tasa de erupción cutánea grave fue del 0,08% en adultos tratados con monoterapia con LTG y del 0,13% cuando se utilizó como terapia complementaria, muy por debajo de las tasas anteriores.
Los datos del mismo registro alemán, recopilados entre 1998 y 2001, han demostrado que cuando se usa el nuevo régimen de dosificación de LTG, el riesgo de erupción cutánea grave se vuelve comparable al de otros FAE. Del mismo modo, en un estudio publicado en abril de 2005, Mockenhaupt et al. (4) compararon el riesgo de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica entre cinco FAE recetados recientemente: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, VPA y LTG. Los investigadores encontraron que el riesgo de hospitalización relacionado con estas erupciones severas era comparable entre carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y LTG, pero menor para VPA.
Casi al mismo tiempo que la publicación de Mockenhaupt et al. estudio, un grupo de investigadores en Dinamarca informó los resultados de un estudio retrospectivo, revisado aquí, en el que 16 (84%) de 19 pacientes fueron «reexaminados» con éxito con LTG, después de haber experimentado una erupción relacionada con LTG. Desafortunadamente, el danés ¡El estudio no contó toda la historia! En primer lugar, los autores se negaron a proporcionar datos sobre la gravedad de la erupción cutánea de los pacientes que fueron y no fueron sometidos a una nueva exposición o de ofrecer explicaciones sobre los criterios utilizados por los médicos para volver a plantear a los pacientes. Solo 19 de 40 Los pacientes con una erupción que estaba claramente asociada con la administración de LTG fueron reexpuestos. Este estudio habría arrojado información más significativa clínicamente si los autores hubieran indicado diferencias con respecto a la gravedad de la erupción entre los 19 pacientes que fueron reexpuestos y los 21 pacientes que no fueron . Tal detalle, a su vez, habría permitido establecer criterios y estrategias firmes para volver a someterse a LTG después de una erupción.
Este estudio no fue, de ninguna manera s, el primero en informar una nueva exposición exitosa con LTG, ya que anteriormente se habían publicado varios informes de casos individuales y pequeñas series de casos, la mayoría de los cuales incluían pacientes con exantema no grave. Hasta la fecha, no hay datos confiables que sugieran que sea seguro volver a exponer a los pacientes con LTG que han experimentado erupciones cutáneas graves y, dadas las obvias preocupaciones éticas, es poco probable que tales datos lleguen alguna vez. Por lo tanto, la reexposición con LTG (u otros FAE, para el caso) debe restringirse a pacientes con erupciones cutáneas no graves.
¿Estos datos cambiarán las preocupaciones que los médicos han tenido sobre la erupción relacionada con la LTG durante todos estos años? La información puede tranquilizar a algunos de los médicos que se mostraron reacios a recetar este DEA bajo cualquier circunstancia. Más importante, sin embargo, es el hecho de que los datos colocan el riesgo de erupción relacionada con LTG en una perspectiva más realista: si se sigue el nuevo paradigma de dosificación, LTG tiene un riesgo comparable al de otros FAE recetados con frecuencia que se sabe que causar una erupción cutánea grave y por lo que los médicos deben seguir observando las precauciones de práctica estándar. En el caso de una erupción cutánea no grave, se puede considerar potencialmente una nueva exposición a LTG.