Stwierdzono, że kilka zmian genetycznych zwiększa ryzyko SJS / TEN w odpowiedzi na czynniki wyzwalające, takie jak leki. Większość tych zmian zachodzi w genach, które biorą udział w normalnym funkcjonowaniu układu odpornościowego.
Zmienności genetyczne najsilniej związane z SJS / TEN występują w genie HLA-B. Ten gen jest częścią rodziny genów zwanej kompleksem ludzkiego antygenu leukocytów (HLA) 
. Kompleks HLA pomaga układowi odpornościowemu odróżnić własne białka organizmu od białek wytwarzanych przez obcych najeźdźców (takich jak wirusy i bakterie). Gen HLA-B ma wiele różnych normalnych odmian, umożliwiając układowi odpornościowemu każdej osoby reakcję na szeroka gama obcych białek. Pewne różnice w tym genie występują znacznie częściej u osób z SJS / TEN niż u osób bez schorzenia.
Badania sugerują, że zmiany genu HLA-B związane z SJS / TEN powodują nieprawidłową reakcję układu odpornościowego na niektóre leki. W procesie, który nie jest dobrze poznany, lek powoduje, że komórki odpornościowe zwane cytotoksycznymi komórkami T i naturalnymi zabójcami (NK) uwalniają substancję zwaną granulizyną, która niszczy komórki skóry i błony śluzowe. Śmierć tych komórek powoduje powstawanie pęcherzy i złuszczania, które są charakterystyczne dla SJS / TEN.
Zbadano również różnice w kilku innych genach HLA i innych niż HLA jako potencjalne czynniki ryzyka SJS / TEN. Jednak większość ludzi z odmianami genetycznymi, które zwiększają ryzyko SJS / TEN, nigdy nie zachoruje na tę chorobę, nawet jeśli są narażeni na leki, które mogą ją wywołać. Badacze są przekonani, że dodatkowe czynniki genetyczne i niegenetyczne, z których wiele jest nieznanych, prawdopodobnie odgrywają rolę w tym, czy dana osoba rozwija SJS / TEN.
Leki najczęściej kojarzone z SJS / TEN obejmują kilka leków, które są stosowany w leczeniu napadów (zwłaszcza karbamazepiny, lamotryginy i fenytoiny); allopurynol, który jest stosowany w leczeniu kamieni nerkowych i postaci zapalenia stawów zwanej dną; klasa antybiotyków zwana sulfonamidami; newirapina, która jest stosowana w leczeniu zakażenia wirusem HIV; oraz rodzaj niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zwanych oksykamami. Inne czynniki mogą również wywoływać SJS / TEN. W szczególności te reakcje skórne występowały u osób z nietypową postacią zapalenia płuc wywołanego zakażeniem Mycoplasma pneumoniae oraz u osób z infekcjami wirusowymi, w tym cytomegalowirusem. Badacze podejrzewają, że u niektórych osób do choroby może przyczynić się połączenie infekcji i leków. W wielu przypadkach nigdy nie odkryto ostatecznego wyzwalacza dla SJS / TEN danej osoby.