Wiele charakterystycznych cech zespołu Angelmana wynika z utraty funkcji genu o nazwie UBE3A. Ludzie zwykle dziedziczą po jednej kopii genu UBE3A od każdego z rodziców. Obie kopie tego genu są włączone (aktywne) w wielu tkankach organizmu. Jednak w niektórych obszarach mózgu aktywna jest tylko kopia odziedziczona po matce osoby (kopia matczyna). Ta specyficzna dla rodzica aktywacja genów jest spowodowana przez zjawisko zwane imprintingiem genomowym. Jeśli matczyna kopia genu UBE3A zostanie utracona z powodu zmiany chromosomowej lub mutacji genu, osoba nie będzie miała aktywnych kopii genu w niektórych częściach mózgu.
Kilka różnych mechanizmów genetycznych 
może dezaktywować lub usunąć matczyną kopię genu UBE3A. Większość przypadków zespołu Angelmana (około 70 procent) występuje, gdy segment matczynego chromosomu 15 zawierający ten gen zostanie usunięty . W innych przypadkach (około 11 procent) zespół Angelmana jest spowodowany mutacją w matczynej kopii genu UBE3A.
W niewielkim odsetku przypadków zespół Angelmana występuje, gdy osoba dziedziczy dwie kopie chromosomu 15 od ojca (kopie ojcowskie) zamiast jednej kopii od każdego z rodziców. Zjawisko to nazywane jest ojcowską jednorodną disomią . Rzadko zespół Angelmana może być również spowodowany rearanżacją chromosomów zwaną translokacją lub mutacją lub innym defektem w regionie DNA, który kontroluje aktywację genu UBE3A. Te zmiany genetyczne mogą w nieprawidłowy sposób wyłączyć (dezaktywować) UBE3A lub inne geny na matczynej kopii chromosomu 15.
Przyczyny zespołu Angelmana są nieznane u 10 do 15 procent osób dotkniętych chorobą. W takich przypadkach za zaburzenie mogą odpowiadać zmiany obejmujące inne geny lub chromosomy.
U niektórych osób z zespołem Angelmana utrata genu zwanego OCA2 jest związana z jasnymi włosami i jasną skórą . Gen OCA2 znajduje się w segmencie chromosomu 15, który jest często usuwany u osób z tym zaburzeniem. Jednak utrata genu OCA2 nie powoduje innych oznak i objawów zespołu Angelmana. Białko wytwarzane z tego genu pomaga określić kolorystykę (pigmentację) skóry, włosów i oczu.