KOMENTARZ
Bez wątpienia wysypka była jednym ze wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z lamotryginą (LTG). Rzeczywiście, przed jego wypuszczeniem w Stanach Zjednoczonych w 1994 roku, badania LTG były skomplikowane z ciężkimi wysypkami, objawiającymi się zespołem Stevensa-Johnsona, toksyczną martwicą naskórka lub ciężkim zespołem nadwrażliwości obejmującym dysfunkcję wielonarządową. Poważne wysypki doprowadziły do włączenia ostrzeżenia o czarnej skrzynce do informacji o przepisywaniu. Częstość występowania wysypek związanych z LTG oszacowano początkowo na około 0,8% u dzieci (w wieku 16 lat lub młodszych) i 0,3% u dorosłych, gdy lek stosowany był jako terapia wspomagająca u pacjentów z padaczką. Stosunkowo dużą częstość występowania ciężkiej wysypki przypisywano dużej dawce początkowej i szybkiemu dostosowywaniu, co skłoniło producenta w 1993 r. Do zalecenia niższej dawki początkowej i wolniejszego harmonogramu jej zwiększania. Tak więc początkowa dawka LTG została zmniejszona z 50 mg / dobę do 12,5 mg / dobę, gdy jest stosowana jako terapia wspomagająca z kwasem walproinowym, oraz ze 100 mg / dobę do 50 mg / dobę, gdy jest dodawana do schematu leczenia indukującego enzymy. leki przeciwpadaczkowe (AED) (1).
Podawanie LTG jako terapii wspomagającej kwas walproinowy zostało zidentyfikowane jako jeden z czynników ryzyka wystąpienia wysypki (1). Nie jest wynikiem interakcji farmakodynamicznej, ale raczej interakcji farmakokinetycznej między dwoma LPP. Kwas walproinowy (VPA) hamuje klirens LTG, a zatem jednoczesne podawanie prowadzi do wyższych stężeń LTG w surowicy (2). Brak dostosowania dawki LTG do zmniejszonego tempa metabolizmu, które jest o około 50% niższe (2), zwiększa ryzyko wystąpienia wysypki. To odkrycie jest dodatkowo poparte badaniami wykazującymi, że dodanie VPA do ustalonego schematu LTG nie powoduje większego ryzyka wysypki (3).
Spadek częstości występowania ciężkich wysypek związanych z LTG od czasu wdrożenie nowych paradygmatów dawkowania w 1993 roku potwierdziło patogenną rolę wysokich początkowych dawek LTG i schematów szybkiego dostosowywania dawki w ich występowaniu. Na przykład przegląd rocznych danych zebranych w populacyjnym niemieckim rejestrze ciężkich chorób skóry przed i po wdrożeniu schematów dawkowania ujawnił 5 przypadków zespołu Stevensa-Johnsona związanego z LTG z 4450 ekspozycji w 1993 r., Podczas gdy w 1994 r. liczba spadła do 2 z 7610 ekspozycji, a do 1999 r. do 3 z 17 648 ekspozycji (1,4). Ponadto w badaniach klinicznych nad zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi i innymi zaburzeniami nastroju po nowych schematach dawkowania, częstość występowania ciężkiej wysypki wynosiła 0,08% u dorosłych leczonych monoterapią LTG i 0,13% w przypadku leczenia wspomagającego – znacznie poniżej poprzednich wskaźników.
Dane z tego samego niemieckiego rejestru, zebrane w latach 1998–2001, pokazały, że kiedy stosuje się nowy schemat dawkowania LTG, ryzyko ciężkiej wysypki staje się porównywalne z ryzykiem innych leków przeciwpadaczkowych. Podobnie w badaniu opublikowanym w kwietniu 2005 roku Mockenhaupt i wsp. (4) porównali ryzyko zespołu Stevensa-Johnsona i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka wśród pięciu nowo przepisywanych leków przeciwpadaczkowych: karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, VPA i LTG. Badacze odkryli, że ryzyko hospitalizacji związane z tymi ciężkimi wysypkami było porównywalne w przypadku karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu i LTG, ale niższe w przypadku VPA.
Mniej więcej w tym samym czasie co publikacja Mockenhaupt i wsp. grupa badaczy z Danii przedstawiła wyniki przeglądu retrospektywnego, omówionego tutaj, w którym 16 (84%) z 19 pacjentów zostało pomyślnie „ponownie poddanych” leczeniu LTG po wystąpieniu wysypki związanej z LTG. Niestety, Duńczycy badanie nie zdołało opowiedzieć całej historii! Po pierwsze, autorzy zaniedbali dostarczenie jakichkolwiek danych na temat ciężkości wysypki u pacjentów, którzy byli i nie byli poddani ponownemu badaniu, ani nie przedstawili żadnych wyjaśnień dotyczących kryteriów stosowanych przez klinicystów przy ponownym kwestionowaniu pacjentów. Tylko 19 z 40 pacjenci z wysypką, która była wyraźnie związana z podawaniem LTG, byli ponownie kwestionowani. Badanie to dostarczyłoby bardziej znaczących klinicznie informacji, gdyby autorzy wskazali różnice w nasileniu wysypki między 19 pacjentami, którzy byli poddawani ponownej próbie, a 21 pacjentami, którzy nie . Taka szczegółowość z kolei pozwoliłaby na ustalenie kryteriów i zdecydowanych strategii ponownego podjęcia wyzwania z LTG po wysypce.
To badanie w żadnym wypadku nie było s, pierwsza, która zgłosiła pomyślne ponowne podjęcie próby z LTG, ponieważ opublikowano wcześniej kilka opisów indywidualnych przypadków i małych serii przypadków, z których większość obejmowała pacjentów z bezpoważną wysypką. Jak dotąd żadne wiarygodne dane nie sugerują, że można bezpiecznie ponownie poddać próbie pacjentów z LTG, którzy doświadczyli poważnych wysypek, a biorąc pod uwagę oczywiste obawy etyczne, jest mało prawdopodobne, aby takie dane kiedykolwiek się pojawiły. W związku z tym ponowne poddanie się leczeniu za pomocą LTG (lub innych leków przeciwpadaczkowych, jeśli o to chodzi) powinno być ograniczone do pacjentów z nieciężkimi wysypkami.
Czy te dane zmienią obawy lekarzy dotyczące wysypki związanej z LTG przez te wszystkie lata? Informacje te mogą uspokoić niektórych klinicystów, którzy w żadnych okolicznościach niechętnie przepisywali ten lek przeciwpadaczkowy. Ważniejszy jest jednak fakt, że dane przedstawiają ryzyko wysypki związanej z LTG z bardziej realistycznej perspektywy: jeśli zastosuje się nowy model dawkowania, ryzyko LTG jest porównywalne z ryzykiem innych często przepisywanych leków przeciwpadaczkowych, o których wiadomo, że spowodować poważną wysypkę i w przypadku której lekarze muszą nadal przestrzegać standardowych środków ostrożności. W przypadku niepoważnej wysypki można potencjalnie rozważyć ponowne wyzwanie z LTG.