Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Stres i chorobaEdytuj

Oś HPA jest zaangażowana w neurobiologię zaburzeń nastroju i chorób funkcjonalnych, w tym zaburzeń lękowych, zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, bezsenności, zespołu stresu pourazowego, zaburzeń osobowości typu borderline, ADHD, dużej depresji, wypalenia, zespołu chronicznego zmęczenia, fibromialgii, zespołu jelita drażliwego i alkoholizmu. Leki przeciwdepresyjne, które są rutynowo przepisywane na wiele z tych chorób, służą do regulacji funkcji osi HPA.

Różnice między płciami są powszechne u ludzi w odniesieniu do zaburzeń psychiatrycznych związanych ze stresem, takich jak lęk i depresja, których doświadczają kobiety. zaburzenia częściej niż mężczyźni. W szczególności u gryzoni wykazano, że samice mogą nie tolerować stresu, jak również stresu procesowego (szczególnie w przypadku stresu przewlekłego) z powodu możliwej regulacji w dół ekspresji GR, a także niedoboru białka wiążącego FKBP51 w cytozolu. Poprzez ciągłą aktywację osi HPA może to prowadzić do wyższych przypadków stresu i zaburzeń, które pogorszyłyby się tylko przy przewlekłym stresie. Szczególnie u gryzoni samice wykazują większą aktywację osi HPA po stresie niż samce. Różnice te prawdopodobnie wynikają również z przeciwstawnych działań, które mają niektóre steroidy płciowe, takie jak testosteron i estrogen. Estrogen działa w celu zwiększenia wydzielania aktywowanego stresem ACTH i CORT, podczas gdy testosteron działa w celu zmniejszenia aktywacji osi HPA i działa w celu zahamowania odpowiedzi ACTH i CORT na stres. Jednak potrzeba więcej badań, aby lepiej zrozumieć podstawy tych różnic między płciami.

W badaniach eksperymentalnych zbadano wiele różnych rodzajów stresu i ich wpływ na oś HPA w wielu różnych okolicznościach. Stresory mogą mieć wiele różnych typów – w badaniach eksperymentalnych na szczurach często rozróżnia się „stres społeczny” i „stres fizyczny”, ale oba typy aktywują oś HPA, chociaż różnymi drogami. W regulacji osi HPA ważnych jest kilka neuroprzekaźników monoaminowych, zwłaszcza dopamina, serotonina i norepinefryna (noradrenalina). Istnieją dowody na to, że wzrost oksytocyny, wynikający na przykład z pozytywnych interakcji społecznych, hamuje oś HPA, a tym samym przeciwdziała stresowi, sprzyjając pozytywnym skutkom zdrowotnym, takim jak gojenie się ran.

Oś HPA jest cechą ssaków i innych kręgowców. Na przykład biolodzy badający stres u ryb wykazali, że podporządkowanie społeczne prowadzi do chronicznego stresu związanego z ograniczonymi agresywnymi interakcjami, brakiem kontroli i ciągłym zagrożeniem ze strony dominujących ryb. Wydaje się, że serotonina (5HT) jest aktywnym neuroprzekaźnikiem zaangażowanym w pośredniczenie w odpowiedziach na stres, a wzrost serotoniny jest związany ze zwiększonymi poziomami α-MSH w osoczu, co powoduje ciemnienie skóry (sygnał społeczny u ryb łososiowatych), aktywację osi HPA oraz zahamowanie agresji. Włączenie aminokwasu L-tryptofanu, prekursora 5HT, do paszy dla pstrąga tęczowego sprawiło, że pstrąg był mniej agresywny i mniej wrażliwy na stres. Jednak badanie wspomina, że L-tryptofan nie wpływał na kortyzol w osoczu. Wykazano, że lek LY354740 (znany również jako Eglumegad, agonista metabotropowych receptorów glutaminianu 2 i 3) wpływa na oś HPA, a przewlekłe doustne podawanie tego leku prowadzi do znacznego obniżenia wyjściowego poziomu kortyzolu u makaków ); ostry wlew LY354740 spowodował znaczne zmniejszenie reakcji stresowej wywołanej johimbiną u tych zwierząt.

Badania na ludziach pokazują, że oś HPA jest aktywowana na różne sposoby podczas przewlekłego stresu, w zależności od rodzaju stresora, reakcja osoby na stresor i inne czynniki. Stresory, które są niekontrolowane, zagrażają integralności fizycznej lub powodują uraz, zwykle mają wysoki, płaski dobowy profil uwalniania kortyzolu (z niższymi niż normalnie poziomami kortyzolu rano i wyższymi -niż normalny poziom wieczorem), co skutkuje wysokim ogólnym poziomem dziennego wydzielania kortyzolu. Z drugiej strony, kontrolowane stresory mają tendencję do wytwarzania wyższego niż normalnie porannego kortyzolu. Uwalnianie hormonu stresu ma tendencję do stopniowego spadku po wystąpieniu stresora. Wydaje się, że w zespole stresu pourazowego uwalnianie kortyzolu jest niższe niż normalne i uważa się, że stępiona odpowiedź hormonalna na stres może predysponować osobę do wystąpienia PTSD.

Wiadomo również n że hormony osi HPA są związane z niektórymi chorobami skóry i homeostazą skóry. Istnieją dowody na to, że hormony osi HPA mogą być powiązane z niektórymi chorobami skóry związanymi ze stresem i nowotworami skóry.Dzieje się tak, gdy hormony osi HPA stają się nadpobudliwe w mózgu.

Stres i rozwójEdytuj

Stres prenatalnyEdytuj

Istnieją dowody, że stres prenatalny może wpływać na regulację HPA. W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że ekspozycja na stres prenatalny powoduje hiperreaktywną reakcję stresową HPA. Szczury, które były zestresowane w okresie prenatalnym, mają podwyższone poziomy podstawowe i nieprawidłowy dobowy rytm kortykosteronu w wieku dorosłym. Ponadto potrzebują dłuższego czasu, aby poziom hormonów stresu powrócił do poziomu wyjściowego po ekspozycji na ostre i długotrwałe stresory. Zwierzęta w stresie prenatalnym również wykazują nienormalnie wysoki poziom glukozy we krwi i mają mniej receptorów glukokortykoidowych w hipokampie. U ludzi długotrwały stres matczyny podczas ciąży wiąże się z łagodnym upośledzeniem aktywności intelektualnej i rozwoju językowego u ich dzieci oraz z zaburzeniami zachowania, takimi jak deficyty uwagi, schizofrenia, lęk i depresja; Samodzielnie zgłaszany stres matczyny wiąże się z wyższą drażliwością, problemami emocjonalnymi i uwagą.

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że stres prenatalny może wpływać na regulację HPA u ludzi. Dzieci, które były zestresowane w okresie prenatalnym, mogą wykazywać zmienione rytmy kortyzolu. Na przykład kilka badań wykazało związek między matczyną depresją podczas ciąży a poziomem kortyzolu w dzieciństwie. Stres prenatalny jest również powiązany z tendencją do depresji i krótką koncentracją uwagi w dzieciństwie. Nie ma wyraźnych wskazań, że rozregulowanie HPA spowodowane stresem prenatalnym może zmienić zachowanie dorosłych.

Stres we wczesnym okresie życiaEdytuj

Rola stresu we wczesnym okresie życia w programowaniu osi HPA została dobrze zbadana w modelach zwierzęcych. Wykazano, że ekspozycja na łagodne lub umiarkowane czynniki stresogenne we wczesnym okresie życia poprawia regulację HPA i sprzyja utrzymaniu odporności na stres przez całe życie. W przeciwieństwie do tego, narażenie na ekstremalny lub długotrwały stres we wczesnym okresie życia może wywołać nadreaktywną oś HPA i może przyczynić się do narażenia na stres przez całe życie. W jednym szeroko powtarzanym eksperymencie szczury narażone na umiarkowany stres związany z częstymi kontaktami z ludźmi w ciągu pierwszych dwóch tygodni życia wykazywały zmniejszoną hormonalną i behawioralną reakcję stresową związaną z HPA w wieku dorosłym, podczas gdy szczury poddane ekstremalnemu stresowi, wynikającemu z przedłużonych okresów separacji matek. podwyższone fizjologiczne i behawioralne reakcje na stres u dorosłych.

Zaproponowano kilka mechanizmów wyjaśniających te odkrycia w szczurzych modelach ekspozycji na stres we wczesnym okresie życia. Podczas rozwoju może wystąpić krytyczny okres, w którym poziom hormonów stresu we krwi przyczynia się do trwałej kalibracji osi HPA. Jeden z eksperymentów wykazał, że nawet przy braku jakichkolwiek środowiskowych czynników stresogennych ekspozycja na umiarkowany poziom kortykosteronu we wczesnym okresie życia była związana z odpornością na stres u dorosłych szczurów, podczas gdy ekspozycja na wysokie dawki wiązała się z podatnością na stres.

Inną możliwością jest to, że wpływ stresu we wczesnym okresie życia na funkcjonowanie HPA jest zależny od opieki matek. Częste dotykanie szczurów przez ludzi może spowodować, że ich matki będą wykazywać bardziej opiekuńcze zachowania, takie jak lizanie i pielęgnacja. Z kolei opieka nad matką może poprawić funkcjonowanie HPA na co najmniej dwa sposoby. Po pierwsze, opieka matczyna ma kluczowe znaczenie dla utrzymania normalnego okresu hipogreagowania na stres (SHRP), który u gryzoni to pierwsze dwa tygodnie życia, podczas których oś HPA generalnie nie reaguje na stres. Utrzymanie okresu SHRP może mieć kluczowe znaczenie dla rozwoju HPA, a ekstremalny stres związany z separacją matki, który zakłóca SHRP, może prowadzić do trwałej rozregulowania HPA. Innym sposobem, w jaki opieka matczyna może wpływać na regulację HPA, jest wywoływanie zmian epigenetycznych u potomstwa. Na przykład wykazano, że częstsze lizanie i pielęgnacja matek zmienia ekspresję genu receptora glutokortykoidów zaangażowanego w adaptacyjną reakcję na stres. Przynajmniej w jednym badaniu na ludziach zidentyfikowano wzorce aktywności neuronalnej matki w odpowiedzi na bodźce wideo dotyczące separacji matki i dziecka jako związane ze zmniejszoną metylacją genu receptora glukokortykoidowego w kontekście zespołu stresu pourazowego wynikającego ze stresu we wczesnym okresie życia. Jednak jasne jest, że potrzeba więcej badań, aby określić, czy wyniki obserwowane w międzypokoleniowych modelach zwierzęcych można rozszerzyć na ludzi.

Chociaż modele zwierzęce pozwalają na większą kontrolę manipulacji eksperymentalnych, wpływ stresu we wczesnym okresie życia na Badano także funkcję osi HPA u ludzi. Populacja, która jest często badana w tego typu badaniach, to dorosłe ofiary wykorzystywania w dzieciństwie. Dorosłe ofiary molestowania w dzieciństwie wykazywały zwiększone stężenia ACTH w odpowiedzi na zadanie stresu psychospołecznego w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej i osobami z depresją, ale bez przemocy w dzieciństwie.W jednym badaniu dorosłe ofiary molestowania w dzieciństwie, które nie mają depresji, wykazują zwiększoną odpowiedź ACTH zarówno na egzogenną CRF, jak i na normalne wydzielanie kortyzolu. Dorosłe ofiary molestowania w dzieciństwie, które są w depresji, wykazują przytępioną odpowiedź ACTH na egzogenną CRH. Tępa reakcja ACTH jest powszechna w depresji, więc autorzy tej pracy zakładają, że ten wzorzec jest prawdopodobnie spowodowany depresją uczestnika, a nie ich narażeniem na stres we wczesnym okresie życia.

Heim i współpracownicy mają zasugerowali, że stres we wczesnym okresie życia, taki jak przemoc w dzieciństwie, może wywoływać uczulenie osi HPA, powodując w szczególności zwiększoną aktywność neuronalną w odpowiedzi na wywołane stresem uwalnianie CRF. W przypadku powtarzanej ekspozycji na stres, uczulona oś HPA może kontynuować hipersekretne CRF z podwzgórza. Z biegiem czasu, receptory CRF w przednim płacie przysadki ulegną zmniejszeniu, powodując objawy depresji i lęku. Badania na ludziach są zgodne z omówioną powyżej literaturą dotyczącą zwierząt.

Oś HPA została występuje u najwcześniejszych gatunków kręgowców i pozostaje wysoce konserwowany dzięki silnej selekcji pozytywnej ze względu na jej krytyczne role adaptacyjne. Na programowanie osi HPA silnie wpływają okołoporodowe i ucho środowisko dla dzieci lub „środowisko wczesnego życia”. Stres matczyny i różne stopnie sprawowania opieki mogą stanowić przeciwności we wczesnym okresie życia, które, jak wykazano, głęboko wpływają, jeśli nie trwale, na systemy regulacji stresu i emocji u potomstwa. Szeroko badane na modelach zwierzęcych (np. Lizanie i pielęgnacja / LG u szczurów szczenięta), wykazano, że konsekwencja opieki matek ma silny wpływ na neurobiologię, fizjologię i zachowanie potomstwa. Podczas gdy opieka nad matką poprawia odpowiedź serca, rytm snu / czuwania i wydzielanie hormonu wzrostu u noworodka, hamuje również aktywność osi HPA. W ten sposób opieka matki negatywnie reguluje reakcję noworodka na stres, tym samym kształtując jego podatność na stres w późniejszym życiu. Te efekty programowania nie są deterministyczne, ponieważ środowisko, w którym rozwija się jednostka, może pasować lub nie zgadzać się z poprzednią „zaprogramowaną” i genetycznie predysponowaną reaktywnością osi HPA. Chociaż znane są główne mediatory osi HPA, dokładny mechanizm, za pomocą którego można modulować jej programowanie we wczesnym okresie życia, pozostaje nadal niewyjaśniony. Co więcej, biolodzy ewolucyjni kwestionują dokładną wartość adaptacyjną takiego programowania, tj. Czy podwyższona reaktywność osi HPA może nadać większą sprawność ewolucyjną.

W celu wyjaśnienia, dlaczego przeciwności losu we wczesnym okresie życia mogą przynosić rezultaty od skrajnej podatności do odporności, w obliczu późniejszego stresu. Zaproponowano, że glukokortykoidy wytwarzane przez oś HPA pełnią rolę ochronną lub szkodliwą, w zależności od predyspozycji genetycznych danej osoby, efektów programowania środowiska wczesnego życia oraz dopasowania lub niedopasowania do środowiska poporodowego. Hipoteza predykcyjnej adaptacji (1), koncepcja wrażliwości i odporności na trzy trafienia (2) oraz hipoteza mediacji matki (3) próbują wyjaśnić, w jaki sposób przeciwności losu we wczesnym okresie życia mogą w różny sposób przewidywać podatność lub odporność w obliczu znacznego stresu w późniejszym życiu . Hipotezy te nie wykluczają się wzajemnie, ale raczej są silnie powiązane i unikalne dla danej osoby.

(1) Hipoteza predykcyjnej adaptacji: hipoteza ta jest w bezpośrednim kontraście z modelem stresu skazy, który zakłada, że akumulacja stresory w ciągu całego życia mogą sprzyjać rozwojowi psychopatologii po przekroczeniu progu. Adaptacja predykcyjna potwierdza, że doświadczenia wczesnego życia wywołują zmiany epigenetyczne; zmiany te przewidują lub „przygotowują” reakcje adaptacyjne, które będą wymagane w jego / jej środowisku. Tak więc, jeśli rozwijające się dziecko (tj. płód lub noworodek) jest narażone na ciągły stres matki i niski poziom opieki matczynej (tj. przeciwności losu we wczesnym okresie życia), to zaprogramuje jego oś HPA tak, aby była bardziej reaktywna na stres. To programowanie pozwoli przewidzieć i potencjalnie będzie adaptacyjne w wysoce stresującym, niepewnym środowisku w dzieciństwie i późniejszym życiu. Przewidywalność tych zmian epigenetycznych jest nie jest jednak ostateczne – zależy przede wszystkim od stopnia, w jakim „genetyczny i modulowany epigenetycznie fenotyp” danej osoby „pasuje” lub „nie pasuje” do jej / jej środowiska (patrz: Hipoteza (2)).

( 2) Pojęcie wrażliwości i odporności na trzy trafienia: ta hipoteza stwierdza, że w określonym kontekście życiowym podatność może ulec zwiększeniu wraz z chronicznym niepowodzeniem w radzeniu sobie z trwającymi przeciwnościami. Zasadniczo stara się wyjaśnić, dlaczego w pozornie nierozróżnialnych okolicznościach jedna osoba może odpornie radzić sobie ze stresem, podczas gdy inna może nie tylko radzić sobie słabo, ale w konsekwencji może rozwinąć chorobę psychiczną związaną ze stresem.Trzy „trafienia” – chronologiczne i synergistyczne – są następujące: predyspozycje genetyczne (które predysponują do wyższej / niższej reaktywności osi HPA), środowisko wczesnego życia (okołoporodowe – tj. Stres matczyny i poporodowe – tj. Opieka matczyna) oraz późne życie środowisko (które określa dopasowanie / niedopasowanie, a także okno dla zmian neuroplastycznych we wczesnym programowaniu). (Rysunek 1) 6 Koncepcja dopasowania / niedopasowania ma kluczowe znaczenie dla tej ewolucyjnej hipotezy. W tym kontekście wyjaśnia, dlaczego wczesne programowanie okres okołoporodowy i poporodowy mógł zostać wybrany ewolucyjnie. W szczególności, poprzez wprowadzenie określonych wzorców aktywacji osi HPA, osoba może być lepiej przygotowana do radzenia sobie z przeciwnościami w środowisku o dużym stresie. I odwrotnie, jeśli osoba jest narażona na znaczące przeciwności losu we wczesnym okresie życia, podwyższona reaktywność osi HPA może „niedopasować” go / ją w środowisku charakteryzującym się niskim stresem. Ten drugi scenariusz może oznaczać nieprzystosowanie z powodu wczesnego programowania, predyspozycji genetycznych i niedopasowania. To niedopasowanie może następnie przewidywać negatywne skutki rozwojowe, takie jak psychopatologie w późniejszym życiu.

Ostatecznie zachowanie osi HPA podkreśliło jej krytyczne role adaptacyjne u kręgowców, a także u różnych gatunków bezkręgowców w czasie. Oś HPA odgrywa wyraźną rolę w produkcji kortykosteroidów, które regulują wiele aspektów rozwoju mózgu i odpowiedzi na ciągły stres środowiskowy. Dzięki tym odkryciom badania na modelach zwierzęcych posłużyły do zidentyfikowania tych ról – w odniesieniu do rozwoju zwierząt i adaptacji ewolucyjnej. W bardziej niepewnych, prymitywnych czasach podwyższona oś HPA mogła służyć do ochrony organizmów przed drapieżnikami i ekstremalnymi warunkami środowiskowymi, takimi jak pogoda i katastrofy naturalne, zachęcając do migracji (tj. Ucieczki), mobilizacji energii, uczenia się (w obliczu nowe, niebezpieczne bodźce), a także zwiększony apetyt na biochemiczne magazynowanie energii. We współczesnym społeczeństwie wytrzymałość osi HPA i programowanie wczesnego życia będą miały ważne implikacje dla poradnictwa przyszłego i młodych matek, a także osób, które mogły doświadczyć znacznych przeciwności losu we wczesnym okresie życia.