W przypadku niektórych chorób przynajmniej jedną z przyczyn są mutacje z przesunięciem ramki odczytu. Znajomość powszechnych mutacji może również pomóc w rozpoznaniu choroby. Obecnie podejmuje się próby wykorzystania mutacji przesunięcia ramki z korzyścią w leczeniu chorób, zmieniając ramkę odczytu aminokwasów.
Częstotliwość mutacji genu BRCA1 na chromosomie 17
Częstotliwość mutacji w genie BRCA2 na chromosomie 13
CancerEdit
Wiadomo, że mutacje z przesunięciem ramki są czynnikiem w raku jelita grubego, a także w innych nowotworach z niestabilnością mikrosatelitarną. Jak stwierdzono wcześniej, prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji przesunięcia ramki jest większe w regionie sekwencji powtórzeń. Gdy naprawa niedopasowania DNA nie naprawia dodania lub usunięcia zasad, mutacje te są bardziej prawdopodobne, że są patogenne. Może to częściowo wynikać z tego, że guz nie ma przestać rosnąć. Eksperymenty na drożdżach i bakteriach pomagają wykazać cechy mikrosatelitów, które mogą przyczyniać się do naprawy wadliwego niedopasowania DNA. Należą do nich długość mikrosatelity, skład materiału genetycznego i czystość powtórzeń. Opierając się na wynikach eksperymentalnych, dłuższe mikrosatelity mają wyższy wskaźnik mutacji przesunięcia ramki. Flankujące DNA może również przyczyniać się do mutacji z przesunięciem ramki odczytu. W raku prostaty mutacja przesunięcia ramki odczytu zmienia otwartą ramkę odczytu (ORF) i zapobiega wystąpieniu apoptozy. Prowadzi to do nieuregulowanego wzrostu guza. Chociaż istnieją czynniki środowiskowe, które przyczyniają się do progresji raka prostaty, istnieje również składnik genetyczny. Podczas testowania regionów kodujących w celu identyfikacji mutacji odkryto 116 wariantów genetycznych, w tym 61 mutacji z przesunięciem ramki odczytu. Istnieje ponad 500 mutacji na chromosomie 17, które wydają się odgrywać rolę w rozwoju raka piersi i jajnika w genie BRCA1, z których wiele to przesunięcie ramki odczytu.
Choroba Leśniowskiego-CrohnaEdit
Choroba Leśniowskiego-Crohna ma związek z genem NOD2. Mutacja polega na wstawieniu cytozyny w pozycji 3020. Prowadzi to do przedwczesnego kodonu stop, skracającego białko, które ma być transkrybowane. Gdy białko jest zdolne do normalnego tworzenia się, reaguje na bakteryjne liposacharydy, gdzie mutacja 3020insC zapobiega reakcji białka.
MukowiscydozaEdit
Mukowiscydoza (CF) jest chorobą oparty na mutacjach w genie przezbłonowego regulatora przewodnictwa CF (CFTR). Zidentyfikowano ponad 1500 mutacji, ale nie wszystkie powodują chorobę. Większość przypadków mukowiscydozy jest wynikiem mutacji ∆F508, która usuwa cały aminokwas. W diagnozowaniu CF, CF1213delT i CF1154-insTC interesujące są dwie mutacje przesunięcia ramki odczytu. Obie te mutacje zwykle występują w tandemie z co najmniej jedną inną mutacją. Oba prowadzą do niewielkiego pogorszenia funkcji płuc i występują u około 1% badanych pacjentów. Te mutacje zostały zidentyfikowane przez sekwencjonowanie Sangera.
HIVEdit
CCR5 jest jednym z kofaktorów wejścia do komórek związanych z HIV, najczęściej związany ze szczepami nie indukującymi syncytium, jest najbardziej widoczny u pacjentów z HIV, w przeciwieństwie do pacjentów z AIDS. Delecja 32 par zasad w CCR5 została zidentyfikowana jako mutacja, która neguje prawdopodobieństwo zakażenia HIV. Ten region na otwartej ramce odczytu ORF zawiera mutację przesunięcia ramki prowadzącą do przedwczesnego kodonu stop. Prowadzi to do utraty funkcji koreceptora wirusa HIV in vitro. CCR5-1 jest uważany za typ dziki, a CCR5-2 jest uważany za zmutowany allel. Osoby z heterozygotyczną mutacją CCR5 były mniej podatne na rozwój HIV. W badaniu, pomimo dużej ekspozycji na wirusa HIV, nie było ani jednej homozygotycznej mutacji CCR5, która dałaby wynik dodatni w kierunku HIV.
Choroba Tay-SachsaEdit
Choroba Tay-Sachsa jest śmiertelna choroba ośrodkowego układu nerwowego. Najczęściej występuje u niemowląt i małych dzieci. Postęp choroby zaczyna się w macicy, ale objawy pojawiają się dopiero w wieku około 6 miesięcy. Nie ma lekarstwa na tę chorobę. Wiadomo, że mutacje w genie β-heksozoaminidazy A (Hex A) wpływają na początek Tay-Sachs, przy czym opisano 78 mutacji różnych typów, z których 67 jest przyczyną choroby. Większość obserwowanych mutacji (65/78) to podstawienia pojedynczych zasad lub SNP, 11 delecji, 1 duża i 10 małych oraz 2 insercje. 8 z obserwowanych mutacji to przesunięcie ramki, 6 delecje i 2 insercje. Wstawienie 4 par zasad w eksonie 11 obserwuje się w 80% przypadków choroby Tay-Sachsa w populacji Żydów aszkenazyjskich. Mutacje przesunięcia ramki odczytu prowadzą do wczesnego kodonu stop, o którym wiadomo, że odgrywa rolę w chorobie u niemowląt.Wydaje się, że choroba z opóźnionym początkiem jest spowodowana przez 4 różne mutacje, z których jedna to delecja 3 par zasad.
Zespół Smitha-MagenisaEdit
Zespół Smitha-Magenisa (SMS) to złożony zespół obejmujący niepełnosprawność intelektualna, zaburzenia snu, problemy behawioralne i różnorodne anomalie twarzoczaszki, szkieletu i trzewi. W większości przypadków SMS występuje powszechna delecja o wielkości około 3,5 Mb, obejmująca gen-1 indukowany kwasem retinowym (RAI1). Inne przypadki ilustrują zmienność fenotypu SMS, która nie została wcześniej wykazana w przypadku mutacji RAI1, w tym utrata słuchu, brak zachowań polegających na samookaleczaniu i niewielkie opóźnienia globalne. Sekwencjonowanie RAI1 ujawniło mutację heptamerycznego przewodu C (CCCCCCC) w eksonie 3, co skutkowało mutacjami przesunięcia ramki odczytu. Z siedmiu zgłoszonych mutacji przesunięcia ramki występujących w drogach poli C w RAI1, cztery przypadki (~ 57%) występują w tym heptamerycznym przewodzie C. Wyniki wskazują, że ten heptameryczny przewód C jest preferencyjnym punktem zapalnym rekombinacji insercji / delecji (SNindels), a zatem głównym celem analizy u pacjentów z podejrzeniem mutacji w RAI1.
Kardiomiopatia przerostowaEdit
Kardiomiopatia przerostowa jest najczęstszą przyczyną nagłej śmierci młodych ludzi, w tym wyszkolonych sportowców, i jest spowodowana mutacjami genów kodujących białka mięsaka serca. Mutacje w genie troponiny C (TNNC1) są rzadką genetyczną przyczyną kardiomiopatii przerostowej. Niedawne badanie wykazało, że mutacja przesunięcia ramki odczytu (c.363dupG lub p.Gln122AlafsX30) w Troponinie C była przyczyną kardiomiopatii przerostowej (i nagłej śmierci sercowej) u 19-letniego mężczyzny.
LekiEdit
Znalezienie lekarstwa na choroby wywołane mutacjami z przesunięciem ramki odczytu jest rzadkie. Badania nad tym trwają. Jednym z przykładów jest pierwotny niedobór odporności (PID), stan dziedziczny, który może prowadzić do zwiększenia liczby infekcji. Istnieje 120 genów i 150 mutacji, które odgrywają rolę w pierwotnych niedoborach odporności. Standardowym leczeniem jest obecnie terapia genowa, ale jest to bardzo ryzykowne leczenie i często może prowadzić do innych chorób, takich jak białaczka. Procedury terapii genowej obejmują modyfikację białka fuzyjnego nukleazy cynkowej, przecięcie obu końców mutacji, co z kolei usuwa ją z sekwencji. Pomijanie egzonu za pośrednictwem antysensownych oligonukleotydów jest kolejną możliwością wystąpienia dystrofii mięśniowej Duchennea. Proces ten pozwala na przejście mutacji, tak że reszta sekwencji pozostaje w ramce, a funkcja białka pozostaje nienaruszona. To jednak nie leczy choroby, tylko leczy objawy i jest praktyczne tylko w białkach strukturalnych lub innych powtarzalnych genach. Trzecią formą naprawy jest odwrócona mozaika, która występuje naturalnie przez tworzenie mutacji odwrotnej lub mutacji w drugim miejscu, które koryguje ramkę odczytu. Ta rewersja może nastąpić w wyniku rekombinacji wewnątrzgenowej, mitotycznej konwersji genów, zsuwania się DNA z drugiego miejsca lub rewersji specyficznej dla miejsca. Jest to możliwe w przypadku kilku chorób, takich jak ciężki złożony niedobór odporności związany z chromosomem X (SCID), zespół Wiskotta-Aldricha i zespół Blooma. Nie ma leków ani innych metod farmakogenomicznych, które pomagają w leczeniu pierwotnego niedoboru odporności.
Europejski patent (EP1369126A1) z 2003 roku autorstwa Bork opisuje metodę stosowaną w profilaktyce raka i leczeniu raka i stanów przedrakowych, takich jak DNA – sporadyczne guzy z niedoborem naprawy niedopasowania (MMR) i guzy związane z HNPCC. Pomysł polega na zastosowaniu immunoterapii z kombinatorycznymi mieszaninami specyficznych dla guza peptydów pochodzących z mutacji z przesunięciem ramki odczytu w celu wywołania cytotoksycznej odpowiedzi limfocytów T skierowanej specyficznie przeciwko komórkom nowotworowym.