15 sierpnia 1958 roku, niecałe dwa miesiące później, pobrali się w kościele Tabernacle Baptist Church w rodzinnym mieście Buddyego Lubbock w Teksasie. Osiedlili się w Lubbock, dopóki Buddy się nie zepsuł. wraz ze swoim zespołem The Crickets i przenieśli się do Nowego Jorku. Santiago-Holly udała się z mężem na jedną trasę koncertową (październik 1958) i podjęła się działalności promocyjnej. Buddy Holly założył także wydawnictwo Maria Music, z którym „Stay Close To Ja ”. Holly wyprodukowała wersję piosenki Lou Giordano, która została wydana 27 stycznia 1959 roku pod numerem Brunswick 55115.
Wczesnym rankiem 3 lutego 1959 roku Buddy Holly był w trasie kiedy wraz z Ritchiem Valensem i The Big Bopper zginął w katastrofie lotniczej. Holly i Santiago w chwili jego śmierci byli małżeństwem zaledwie od sześciu miesięcy. O jego śmierci dowiedziała się z relacji telewizyjnych. Jako wdowa po zaledwie sześciu miesiącach małżeństwa, wkrótce potem poroniła, podobno z powodu urazu psychicznego. Buddy został pochowany w Lubbock.
Santiago-Holly nie uczestniczył w pogrzebie i nigdy nie odwiedził miejsca pochówku. Powiedziała Avalanche-Journal: „W pewnym sensie obwiniam siebie. Nie czułam się dobrze, kiedy wyjeżdżał. Byłam w dwóch tygodniach ciąży i chciałam, żeby Buddy został ze mną, ale zaplanował tę wycieczkę. jedyny raz, kiedy nie byłem z nim. I obwiniam siebie, ponieważ wiem, że gdybym tylko poszedł, Buddy nigdy nie wsiadłaby do tego samolotu. ”
Po poronieniu, którego doznała Santiago-Holly i okolicznościach, o których została poinformowana jego śmierci władze przyjęły później politykę nieujawniania nazwisk ofiar do czasu poinformowania ich rodzin.