FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Produkt IMDUR jest doustnym preparatem o przedłużonym uwalnianiu ISMN, głównego aktywnego metabolitu diazotanu izosorbidu; większość klinicznej aktywności diazotanu jest przypisywana monoazotanowi.
Głównym działaniem farmakologicznym ISMN i ogólnie wszystkich organicznych azotanów jest rozluźnienie mięśni gładkich naczyń krwionośnych, powodujące rozszerzenie tętnic obwodowych i żył, zwłaszcza tych ostatnich Rozszerzanie żył sprzyja obwodowemu gromadzeniu się krwi, zmniejsza powrót żylny do serca, zmniejszając w ten sposób ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych (napięcie wstępne). Relaksacja tętnic zmniejsza ogólnoustrojowy opór naczyniowy, skurczowe ciśnienie tętnicze i średnie ciśnienie tętnicze (obciążenie następcze). Dochodzi również do poszerzenia tętnic wieńcowych. Względne znaczenie zmniejszenia obciążenia wstępnego, zmniejszenia obciążenia następczego i rozszerzenia tętnicy wieńcowej pozostaje nieokreślone.
Farmakodynamika
Schematy dawkowania większości leków stosowanych przewlekle są zaprojektowane tak, aby zapewnić stężenia w osoczu, które są stale większe niż minimalnie skuteczne stężenie. Ta strategia jest nieodpowiednia dla azotanów organicznych. W kilku dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych wykorzystano testy wysiłkowe do oceny skuteczności przeciwdławicowej stale dostarczanych azotanów. W większości tych badań substancje czynne były nie do odróżnienia od placebo po 24 godzinach (lub krócej) ciągłej terapii. Próby przezwyciężenia tolerancji przez zwiększanie dawki, nawet do dawek znacznie przekraczających dawki stosowane w ostrym przebiegu, konsekwentnie kończyły się niepowodzeniem. Dopiero po kilku godzinach nieobecności azotanów w organizmie przywrócono skuteczność dławicy piersiowej. Tabletki IMDUR, podczas długotrwałego stosowania przez 42 dni w dawce 120 mg raz na dobę, nadal poprawiały wydolność wysiłkową po 4 godzinach i 12 godzinach po podaniu, ale ich skutki (chociaż lepsze niż placebo) są mniejsze lub co najwyżej równe skutkom pierwsza dawka 60 mg.
Farmakokinetyka i metabolizm
Po doustnym podaniu ISMN w postaci roztworu lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenie ISMN w osoczu osiąga się w ciągu 30 do 60 minut, z bezwzględna biodostępność około 100%. Po podaniu dożylnym ISMN jest rozprowadzany do całkowitej wody w organizmie w ciągu około 9 minut, przy objętości dystrybucji około 0,6-0,7 l / kg. Monoazotan izosorbidu w około 5% wiąże się z białkami ludzkiego osocza i jest rozprowadzany do komórek krwi i śliny. Monoazotan izosorbidu jest metabolizowany głównie w wątrobie, ale w przeciwieństwie do doustnego diazotanu izosorbidu nie podlega metabolizmowi pierwszego przejścia. Monoazotan izosorbidu jest usuwany poprzez denitrację do izosorbidu i glukuronidację w postaci monoazotanu, przy czym 96% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 5 dni, a tylko około 1% z kałem. W moczu wykryto co najmniej sześć różnych związków, przy czym około 2% dawki jest wydalane w postaci niezmienionego leku, a co najmniej pięć metabolitów. Metabolity nie są aktywne farmakologicznie. Klirens nerkowy stanowi tylko około 4% całkowitej sprawności ciała. Średni okres półtrwania ISMN w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin.
Oceniano rozmieszczenie ISMN u pacjentów z różnymi stopniami niewydolności nerek, marskością wątroby lub dysfunkcją serca i stwierdzono, że jest ono podobne do obserwowanego w osoby zdrowe. Okres półtrwania w fazie eliminacji ISMN nie był wydłużony i nie stwierdzono kumulacji leku u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek po wielokrotnym podaniu doustnym.
Farmakokinetykę i (lub) biodostępność tabletek IMDUR badano zarówno u normalnych ochotników, jak iu pacjentów. po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki. Dane z tych badań sugerują, że farmakokinetyka ISMN podawanego w postaci tabletek IMDUR jest podobna u zdrowych ochotników i pacjentów z dławicą piersiową. W badaniach z pojedynczą i wielokrotną dawką farmakokinetyka ISMN była proporcjonalna do dawki w zakresie od 30 mg do 240 mg.
W badaniu z wielokrotnym dawkowaniem wpływ wieku na profil farmakokinetyczny IMDUR 60 mg i 120 mg był proporcjonalny do dawki. mg (2 × 60 mg) oceniano u pacjentów w wieku ≥ 45 lat. Wyniki tego badania wskazują, że nie ma istotnych różnic w żadnej ze zmiennych farmakokinetycznych ISMN między osobami w podeszłym wieku (≥65 lat) i młodszymi (45–64 lat) dla dawki IMDUR 60 mg. Podawanie IMDURTablets 120 mg (2 tabletki 60 mg co 24 godziny przez 7 dni) powodowało proporcjonalne do dawki zwiększenie Cmax i AUC, bez zmian Tmax lub końcowego okresu półtrwania. Starsza grupa (65-74 lata) wykazała o 30% niższy pozorny klirens po podaniu doustnym (Cl / F) po podaniu wyższej dawki, tj. 120 mg, w porównaniu z młodszą grupą (45-64 lata); Cl / F nie różnił się między dwiema grupami po schemacie 60 mg.Podczas gdy Cl / F był niezależny od dawki w młodszej grupie, starsza grupa wykazywała nieco niższe Cl / F po schemacie 120 mg w porównaniu do schematu 60 mg. Różnice między dwiema grupami wiekowymi nie były jednak istotne statystycznie. W tym samym badaniu kobiety wykazywały niewielkie (15%) zmniejszenie klirensu po zwiększeniu dawki. Kobiety wykazywały wyższe wartości AUC i Cmax w porównaniu z mężczyznami, ale różnice te wynikały z różnic w masie ciała między dwiema grupami. Kiedy dane analizowano przy użyciu wieku jako zmiennej, wyniki wskazywały, że nie było istotnych różnic w żadnej ze zmiennych farmakokinetycznych ISMN między osobami starszymi (≥65 lat) i młodszymi (45-64 lata). Jednak wyniki tego badania należy traktować z ostrożnością ze względu na małą liczbę osób w każdej podgrupie wiekowej iw konsekwencji brak wystarczającej mocy statystycznej.
W poniższej tabeli podsumowano kluczowe parametry farmakokinetyczne ISMN po pojedynczym oraz wielokrotne podawanie ISMN w postaci roztworu doustnego lub tabletek IMDUR:
Wpływ pokarmu
Wpływ pokarmu na biodostępność ISMN po podaniu pojedynczej dawki 60 mg IMDUR Tabletki oceniano w trzech różne badania obejmujące „lekkie” śniadanie lub wysokokaloryczne, wysokotłuszczowe śniadanie. Wyniki tych badań wskazują, że jednoczesne przyjmowanie pokarmu może zmniejszyć szybkość (wzrost Tmax), ale nie stopień (AUC) wchłaniania ISMN.
Badania kliniczne
Kontrolowane badania z użyciem tabletek IMDUR wykazali działanie przeciwdławicowe po ostrym i przewlekłym dawkowaniu. Podawanie tabletek IMDUR raz dziennie, przyjmowanych wcześnie rano po wstaniu, zapewniało co najmniej 12 godzin działania przeciwdławicowego.
W równoległym badaniu kontrolowanym placebo 30, 60, 120 i 240 mg tabletek IMDUR były podawane raz dziennie przez okres do 6 tygodni. Przed randomizacją wszyscy pacjenci przeszli 1- do 3-tygodniową fazę placebo z pojedynczą ślepą próbą, aby wykazać reaktywność azotanów i całkowitą odtwarzalność czasu na bieżni wysiłkowej. Testy tolerancji ćwiczeń z wykorzystaniem Protokołu Brucea przeprowadzono przed oraz 4 i 12 godzin po dni 1, 7, 14, 28 i 42 okresu podwójnie ślepej próby. Tabletki IMDUR 30 i 60 mg (tylko dawki oceniane ostro) wykazały znaczący wzrost całkowitego czasu pracy na bieżni w porównaniu z placebo po 4 i 12 godzinach od podania pierwszej dawki w stosunku do wartości wyjściowej. W 42 dniu dawki 120 i 240 mg tabletek IMDUR wykazały znaczące wydłużenie całkowitego czasu pracy na bieżni po 4 i 12 godzinach po podaniu, ale do 42 dnia dawek 30 i 60 mg nie można było już odróżnić od placebo. nie obserwowano w żadnej grupie leczonej IMDUR.
Zbiorcze dane z dwóch innych badań, w których porównano IMDUR tabletki 60 mg raz na dobę, ISDN 30 mg QID i placebo QID u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, stosując randomizowany, podwójnie ślepy, trójdzielny projekt skrzyżowania wykazał statystycznie istotne zwiększenie czasu tolerancji wysiłku dla tabletek IMDUR w porównaniu z placebo w godzinach 4, 8 i 12 oraz z ISDN w godzinie 4. Wzrost tolerancji wysiłku w dniu 14, chociaż statystycznie istotny w porównaniu z placebo, wynosił około połowa tego, co widać pierwszego dnia okresu próbnego.