Bernie Mac inspirował się The Three Stooges i słuchał stand-upów Richarda Pryora i Redda Foxxa. Mac zaczynał jako komik stand-up w Cotton Club w Chicago. Gdy w wieku 32 lat wygrał Miller Lite Comedy Search, jego popularność jako komika zaczęła rosnąć. Występ w programie HBO Def Comedy Jam rzucił go w centrum uwagi; po tym, jak Martin Lawrence nie był w stanie uspokoić coraz bardziej wrogiego tłumu, Mac wyszedł na scenę i powiedział: „Nie boję się” was skurwysyny ”, mówiąc publiczności, że „nie przyjechał tutaj bez głupoty”. Komedia i nieustraszoność Maca na scenie ugruntowały jego reputację wśród fanów i kolegów. Mac występował przed Dionne Warwick, Reddem Foxxem i Natalie Cole. Zagrał niewielką rolę w House Party 3 w 1994 roku jako wujek Vester. Miał też krótkotrwały talk show w HBO pod tytułem Midnight Mac. Później Mac grał również mniejsze role, Mac zagrał pana Johnsona, rozsądnego właściciela grilla i restauracji w filmie BAPS, a swoją wielką karierę dostał jako Pastor Clever w filmie Ice Cube z 1995 roku. W tej roli Mac został wybiórczo wybrany do roli tytułowej, The Wiz w Apollo Revival of The Wiz z 1995 roku. Mac miał swoją pierwszą główną rolę jako „Dollar Bill”, głupi, zręczny właściciel klubu w The Players Club. Mac. był w stanie zerwać z tradycyjnym gatunkiem „czarnej komedii”, grając role w remakeu Oceans Eleven z 2001 roku i stając się nowym Bosleyem w sequelu Charlies Angels, Charlies Angels: Full Throttle. W 2003 roku dał imponujący występ drugoplanowy jako czarny charakter „Gin Slagel, The Store Dick” w Bad Santa. Zagrał także w Zgadnij kto ?, komediowym remakeu filmu Zgadnij, kto przyjdzie na obiad, i pojawił się w filmie Transformers z 2007 roku jako sprzedawca samochodów „Bobby Bolivia”. W późniejszych latach był gospodarzem telewizji reality talent show Last Comic Standing. Służył także jako głos Zuba, dawno zaginionego ojca Alexa Lwa w Madagascar: Escape 2 Africa. Zagrał z Samuelem L. Jacksonem w komedii muzycznej Soul Men z 2008 roku jako „Floyd Henderson”. Te dwa filmy zostały wydane kilka miesięcy po jego śmierci. Jego ostatnią rolą filmową była rola Jimmyego Lunchboxa w filmie Disneya Old Dogs z 2009 roku, który został wydany rok po jego śmierci. W tym filmie wystąpił u boku Johna Travolty i Robina Williamsa.
Bernie Mac na premierze Transformers w czerwcu 2007 roku
W 2001 roku sieć Fox wydała Macowi własny serial telewizyjny zatytułowany The Bernie Mac Show, przedstawiający jego fikcyjną wersję. W serialu nagle staje się opiekunem trójki dzieci swojej siostry po tym, jak przechodzi ona na odwyk. To był sukces, po części dlatego, że pozwolił Macowi pozostać wiernym swoim korzeniom komedii stand-up, przełamując czwartą ścianę, by przekazać swoje myśli Przedstawienie zawierało wiele parodii wydarzeń z prawdziwego życia Berniego. Bernie, który dorastał na South Side w Chicago, był fanem Chicago White Sox i często w swoich odcinkach wymieniał wzmianki o swojej ulubionej drużynie, włączając w to werbowanie wówczas miotacza White Sox, Jona Garlanda, do gościnnego występu. Technika „czwartej ściany” Berniego Maca pozwoliła mu na chwilę szczerości podczas sezonu 2005 sitcomu, kiedy siedząc na swoim zwykłym fotelu i twarzą do publiczności przed rozpoczęciem odcinka, Bernie bezwstydnie włożył kurtkę White Sox i cap i pogratulował swojemu rodzinnemu miastu Chicago White Sox i ich współpracownikom ostatnich mistrzostw World Series.
Serial nie został przedłużony po sezonie 2005-2006. Finał serialu wyemitowano 14 kwietnia 2006. Jednak finał pozostawił dla serii zakończenie i bez końca fabułę Berniego i Wandy próbujących adoptować dziecko, które zostało porzucone kilka odcinków wcześniej. Program zdobył między innymi nagrodę Emmy za „Wybitne Pisanie”, Nagroda Peabody za doskonałość w nadawaniu oraz Nagroda Humanitas za pisanie telewizyjne promujące godność człowieka. Jego postać w programie The Bernie Mac Show zajęła 47. miejsce na liście 50 największych telewizyjnych ojców wszech czasów w przewodniku telewizyjnym.
W 2004 roku Bernie Mac wystąpił jako emerytowany baseballista w filmie Mr 3000. W 2003 National League Championship Series, Mac zaśpiewał „Take Me Out to the Ball Game” na Wrigley Field, a Chicago Cubs prowadziło z Florida Marlins w 3 meczach do 2 i w meczu 6 wynikiem 2–0. w tamtym czasie (wkrótce będzie to 3–0 na dole siódmego). Zamiast mówić „root, root, root for the Cubby” Mac powiedział: „root, root, root for the champs !, champs!”. Cubs przegrał grę po incydencie ze Steve Bartmanem i serialu, a niektórzy fani twierdzili, że Mac pomógł Jinx the Cubs. Mac przyznał później, że nienawidził Cubsów z North Side przez całe życie, będąc zagorzałym fanem South Side „s White Sox i był widziany podczas zwycięstwa White Sox” 2005 World Series na US Cellular Field.Mac był numerem 72 na liście 100 największych przebojów wszechczasów w Comedy Central. 19 marca 2007 r. Mac powiedział Davidowi Lettermanowi w programie CBS Late Show, że po ukończeniu zdjęć do komedii odejdzie na emeryturę. film, The Whole Truth, Nothing but the Truth, So Help Me Mac. „Nadal będę zajmować się produkcją, moimi filmami, ale chcę trochę cieszyć się życiem”, powiedział Macowi Letterman. „Wiesz, brakowało mi wielu rzeczy. Byłem ulicznym performerem przez dwa lata. Poszedłem do klubów w 1977 roku i byłem w trasie przez 47 tygodni w roku”.