Er zijn verschillende genetische veranderingen gevonden die het risico op SJS / TEN verhogen als reactie op triggerende factoren zoals medicijnen. De meeste van deze veranderingen vinden plaats in genen die betrokken zijn bij de normale functie van het immuunsysteem.
De genetische variaties die het sterkst geassocieerd zijn met SJS / TEN komen voor in het HLA-B-gen. Dit gen maakt deel uit van een familie van genen die het humane leukocytenantigeen (HLA) -complex 
wordt genoemd. Het HLA-complex helpt het immuunsysteem de lichaamseigen eiwitten te onderscheiden van eiwitten die zijn gemaakt door vreemde indringers (zoals virussen en bacteriën). Het HLA-B-gen heeft veel verschillende normale variaties, waardoor het immuunsysteem van elke persoon kan reageren op een breed scala aan vreemde eiwitten. Bepaalde variaties in dit gen komen veel vaker voor bij mensen met SJS / TEN dan bij mensen zonder de aandoening.
Studies suggereren dat de HLA-B-genvariaties geassocieerd met SJS / TEN ervoor zorgen dat het immuunsysteem abnormaal reageert voor bepaalde medicijnen. In een proces dat niet goed wordt begrepen, zorgt het medicijn ervoor dat immuuncellen genaamd cytotoxische T-cellen en natural killer (NK) -cellen een stof afgeven die granulysine wordt genoemd en die cellen in de huid vernietigt en slijmvliezen. De dood van deze cellen veroorzaakt blaarvorming en afschilfering die kenmerkend is voor SJS / TEN.
Variaties in verschillende andere HLA- en niet-HLA-genen zijn ook bestudeerd als mogelijke risicofactoren voor SJS / TEN. De meeste mensen met genetische variaties die het risico op SJS / TEN verhogen, ontwikkelen de ziekte echter nooit, zelfs niet als ze worden blootgesteld aan medicijnen die de ziekte kunnen veroorzaken. Onderzoekers zijn van mening dat aanvullende genetische en niet-genetische factoren, waarvan er vele niet bekend zijn, waarschijnlijk een rol spelen bij de vraag of een bepaald individu SJS / TEN ontwikkelt.
De geneesmiddelen die het vaakst met SJS / TEN worden geassocieerd, omvatten verschillende medicijnen die gebruikt om aanvallen te behandelen (in het bijzonder carbamazepine, lamotrigine en fenytoïne); allopurinol, dat wordt gebruikt voor de behandeling van nierstenen en een vorm van artritis die jicht wordt genoemd; een klasse antibiotica die sulfonamiden worden genoemd; nevirapine, dat wordt gebruikt om een hiv-infectie te behandelen; en een type niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) genaamd oxicams. Andere factoren kunnen ook leiden tot SJS / TEN. Deze huidreacties zijn met name opgetreden bij mensen met een ongebruikelijke vorm van longontsteking veroorzaakt door infectie met Mycoplasma pneumoniae en bij mensen met virale infecties, waaronder cytomegalovirus. Onderzoekers vermoeden dat een combinatie van infecties en medicijnen bij sommige individuen kan bijdragen aan de ziekte. In veel gevallen wordt er nooit een definitieve trigger voor de SJS / TEN van een individu ontdekt.