Zijn vader was een dokter die vanuit Israël naar Chicago emigreerde, en Emanuel groeide op in een orthodox-joods huishouden. Hij studeerde aan het Sarah Lawrence College (B.A., 1981) voordat hij een masterdiploma (1985) in spraak en communicatie behaalde aan de Northwestern University.
Begin jaren tachtig begon Emanuel zijn politieke carrière. Hij werkte voor een consumentenrechtenorganisatie voordat hij deelnam aan de succesvolle campagne van de Amerikaanse Senaat in 1984. In 1989 had Emanuel een reputatie opgebouwd als een harde politieke speler. Dat jaar was hij hoofdinzamelingsactie voor de burgemeestersrace van Richard M. Daley in Chicago, die Daley won. In 1992 trad hij toe tot Clintons presidentiële campagne als financieel directeur, en hij werd een van Clintons meest vertrouwde adviseurs op het gebied van beleidskwesties. Emanuel speelde een sleutelrol bij het bevorderen van punten op de agenda van Clinton, met name de Noord-Amerikaanse vrijhandelsovereenkomst en het verbod op aanvalswapens uit 1994. Hij verliet de politiek in 1999 om voor een investeringsbank in Chicago te gaan werken, en zijn succes in die rol hielp bij het financieren van zijn succesvolle congresloop in 2002. Hij was ook korte tijd (2000-2001) lid van het bestuur van Freddie Mac.
Emanuel herstelde zich snel als een belangrijke speler in de politiek van de Democratische Partij. Na een teleurstellende landelijke vertoning bij de congresverkiezingen van 2004, wendde de democratische leiding zich tot Emanuel, die het jaar daarop werd benoemd tot hoofd van de Democratic Congressional Campaign Committee. In die rol was het zijn taak om kwetsbare Republikeinse kandidaten te identificeren, geschikte Democratische kanshebbers te rekruteren en financiering veilig te stellen om de races competitief te maken. Bij de tussentijdse verkiezingen van 2006 namen de Democraten voor het eerst sinds 1995 30 congreszetels in ontvangst en behaalden ze een meerderheid in het Huis van Afgevaardigden. In 2007, bij de start van de nieuwe congresvergadering, werd Emanuel gekozen tot democratische caucusvoorzitter. Na de verkiezingen van 2008, waarin de Democraten 21 extra zetels in het congres wonnen, was een van de verkozen president Obamas eerste benoemingen om Emanuel als zijn stafchef te benoemen.
In die post was Emanuel invloedrijk bij het vormgeven van beleid, en hij hielp bij het verkrijgen van doorgang van wetgeving zoals de stimuleringsmaatregelen van 787 miljard dollar en de hervorming van de gezondheidszorg. In oktober 2010 trad hij af als chef-staf om zich kandidaat te stellen voor burgemeester van Chicago bij de verkiezingen van februari 2011. Ondanks juridische problemen met de geschiktheid van Emanuel om deel te nemen – de kieswet van Chicago heeft een verblijfsvereiste van 12 maanden voor kandidaten voorafgaand aan de verkiezingen – had Emanuel de overhand, won een meerderheid van de stemmen tegen vijf kandidaten bij de verkiezingen en vermeed zo een tweede ronde. Hij trad aan op 16 mei 2011.
De stad kende een solide economische groei, maar Emanuels eerste ambtstermijn zou grotendeels worden gekenmerkt door een controversieel besluit om tientallen openbare scholen te sluiten en door Chicagos eerste lerarenstaking in 25 jaar. De spanning tussen het kantoor van de burgemeester en de machtige Chicago Teachers Union (CTU) zou bijdragen aan de allereerste burgemeestersverkiezingen van de stad in 2015, toen een sterke vertoning door de door CTU gesteunde kandidaat Jesús (Chuy) García Emanuel ervan weerhield om de 50 procent plus één van de stemmen die nodig zijn om herverkiezing in de eerste ronde te winnen. Met een goed gefinancierde campagne die bijna volledig gericht was op het aanpakken van de budgettaire crisis van de stad, behaalde Emanuel de overwinning in de tweede ronde van april 2015.
Emanuels tweede termijn werd gedomineerd door controverse rond de schietpartij van Laquan McDonald, een Afro-Amerikaanse tiener die werd vermoord door een politieagent in Chicago. Hoewel het incident plaatsvond in oktober 2014, blokkeerde het kantoor van Emanuel de release van de video van de schietpartij tot november 2015 , toen een rechtbank beval dat de beelden openbaar moesten worden gemaakt. Verklaringen van de politie over de schietpartij waren sterk in strijd met de gebeurtenissen in de video, en het kantoor van de Cook County-advocaat aangifte gedaan van moord tegen politieagent Jason Van Dyke.De stad Chicago had al een schikking van $ 5 miljoen betaald aan de familie van McDonalds, en in de nasleep van deze gebeurtenissen verdampte de steun van Emanuel onder de Afrikaans-Amerikaanse gemeenschap in de stad. Hoewel Emanuel de politiecommissaris verving en hervormingen doorvoerde binnen het politiebureau, bleef de uitstraling van een poging tot verdoezeling rond zijn regering bestaan. Toen het veld van democratische uitdagers voor de burgemeestersverkiezingen in Chicago van 2019 begon te groeien, kondigde Emanuel in september 2018 aan – een dag voordat het moordproces van Van Dyke zou beginnen – dat hij geen derde ambtstermijn zou zoeken. Zijn termijn eindigde in mei 2019. Het jaar daarop publiceerde hij The Nation City: Why Mayors Are Now Running the World (2020).