COMMENTAAR
Van alle bijwerkingen die verband houden met lamotrigine (LTG), is huiduitslag zonder twijfel degene die de grootste zorg baart. Inderdaad, vóór de introductie in de Verenigde Staten in 1994, waren LTG-onderzoeken gecompliceerd met ernstige huiduitslag, die zich voordeed als het Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse of ernstig overgevoeligheidssyndroom met disfunctie van meerdere organen. De ernstige huiduitslag leidde tot het opnemen van een black-box-waarschuwing in de voorschrijfinformatie. De incidentie van huiduitslag geassocieerd met LTG werd aanvankelijk geschat op ongeveer 0,8% bij pediatrische patiënten (16 jaar of jonger) en 0,3% bij volwassenen, bij gebruik als aanvullende therapie voor patiënten met epilepsie. De relatief hoge incidentie van ernstige huiduitslag werd toegeschreven aan een hoge aanvangsdosis en snelle titratie, waardoor de fabrikant in 1993 een lagere aanvangsdosis en langzamere titratieschemas aanbeveelde. Zo werd de startdosis LTG verlaagd van 50 mg / dag naar 12,5 mg / dag, indien gebruikt als aanvullende therapie met valproïnezuur, en van 100 mg / dag naar 50 mg / dag, indien toegevoegd aan een regime van enzyminducerende therapie. anti-epileptica (AEDs) (1).
De toediening van LTG als aanvullende therapie bij valproïnezuur is geïdentificeerd als een van de risicofactoren voor huiduitslag (1). Het is niet het resultaat van een farmacodynamische interactie, maar eerder van een farmacokinetische interactie tussen de twee anti-epileptica. Valproïnezuur (VPA) remt de klaring van LTG en daarom resulteert gelijktijdige toediening in hogere serumconcentraties van LTG (2). Als de dosis LTG niet wordt aangepast aan de verlaagde stofwisseling, die ongeveer 50% lager is (2), neemt het risico op huiduitslag toe. Deze bevinding wordt verder ondersteund door een studie die aantoont dat de toevoeging van VPA aan een gevestigde LTG-behandeling geen hoger risico op huiduitslag oplevert (3).
Een afname van de incidentie van LTG-gerelateerde ernstige huiduitslag sinds de implementatie van de nieuwe doseringsparadigmas in 1993 bevestigde de pathogene rol van hoge initiële LTG-doses en snelle titratieschemas bij hun optreden. Een overzicht van de jaarlijkse gegevens verzameld in een populatie-gebaseerd Duits register van ernstige huidaandoeningen voor en na de implementatie van doseringsregimes bracht bijvoorbeeld 5 gevallen van LTG-gerelateerd stevens-johnsonsyndroom aan het licht bij 4450 blootstellingen in 1993, terwijl dit in 1994 aantal afgenomen tot 2 van 7.610 blootstellingen, en in 1999 tot 3 van 17.648 blootstellingen (1,4). Bovendien was het percentage ernstige huiduitslag in klinische onderzoeken naar bipolaire en andere stemmingsstoornissen die volgden op de nieuwe doseringsregimes 0,08% bij volwassenen die werden behandeld met LTG-monotherapie en 0,13% bij gebruik als aanvullende therapie – ver onder de eerdere percentages.
Gegevens uit hetzelfde Duitse register, verzameld tussen 1998 en 2001, hebben aangetoond dat wanneer het nieuwe LTG-doseringsschema wordt gebruikt, het risico op ernstige huiduitslag vergelijkbaar wordt met dat van andere anti-epileptica. Evenzo, in een studie gepubliceerd in april 2005, Mockenhaupt et al. (4) vergeleek het risico van het Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse tussen vijf nieuw voorgeschreven anti-epileptica: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, VPA en LTG. De onderzoekers ontdekten dat het risico op ziekenhuisopname gerelateerd aan deze ernstige huiduitslag vergelijkbaar was tussen carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en LTG, maar lager voor VPA.
Rond dezelfde tijd als de publicatie van de Mockenhaupt et al. studie rapporteerde een groep onderzoekers in Denemarken de resultaten van een retrospectieve studie, die hier wordt besproken, waarin 16 (84%) van de 19 patiënten met succes opnieuw uitgedaagd werden met LTG, nadat ze last hadden gehad van een LTG-gerelateerde uitslag. studie slaagde er niet in het hele verhaal te vertellen! Ten eerste verzuimden de auteurs gegevens te verstrekken over de ernst van de uitslag van patiënten die wel en niet opnieuw werden uitgedaagd, of om enige verklaring te geven voor de criteria die door clinici werden gebruikt om patiënten opnieuw uit te dagen. Slechts 19 van de 40 patiënten met uitslag die duidelijk verband hield met LTG-toediening werden opnieuw uitgedaagd. Deze studie zou meer klinisch zinvolle informatie hebben opgeleverd als de auteurs verschillen hadden aangegeven met betrekking tot de ernst van de uitslag tussen de 19 patiënten die opnieuw werden blootgesteld en de 21 patiënten die . Dergelijke details zouden het op hun beurt mogelijk hebben gemaakt om criteria en stevige strategieën vast te stellen om na een uitslag opnieuw aan de slag te gaan met LTG.
Deze studie was zeker niet s, de eerste die een succesvolle hernieuwde blootstelling met LTG meldde, aangezien er eerder verschillende individuele casusrapporten en kleine casusreeksen waren gepubliceerd, waarvan de meeste patiënten met niet-ernstige uitslag omvatten. Tot op heden suggereren geen betrouwbare gegevens dat het veilig is om patiënten met LTG die ernstige huiduitslag hebben gehad, opnieuw uit te dagen, en gezien de voor de hand liggende ethische bezwaren, is het onwaarschijnlijk dat dergelijke gegevens ooit zullen verschijnen. Daarom moet het opnieuw starten met LTG (of andere anti-epileptica) worden beperkt tot patiënten met niet-ernstige huiduitslag.
Zullen deze gegevens de zorgen veranderen die clinici al die jaren hebben gehad over LTG-gerelateerde uitslag? De informatie kan sommige artsen geruststellen die onder alle omstandigheden aarzelden om deze AED voor te schrijven. Belangrijker is echter het feit dat de gegevens het risico op LTG-gerelateerde uitslag in een realistischer perspectief plaatsen: als het nieuwe doseringsparadigma wordt gevolgd, heeft LTG een risico dat vergelijkbaar is met dat van andere vaak voorgeschreven AEDs waarvan bekend is dat ze ernstige huiduitslag veroorzaken en waarvoor clinici de standaardpraktijkvoorzorgsmaatregelen moeten blijven naleven. In het geval van niet-ernstige uitslag, kan mogelijk worden overwogen om opnieuw met LTG te proberen.