Op 15 augustus 1958, minder dan twee maanden later, trouwden ze in de Tabernacle Baptist Church in Buddys geboorteplaats Lubbock, Texas. Ze vestigden zich in Lubbock totdat Buddy brak. met zijn band, The Crickets, en ze verhuisden naar New York. Santiago-Holly ging op tournee (oktober 1958) met haar man en nam promotionele taken op zich. Buddy Holly richtte ook de Maria Music uitgeverij op waarmee Stay Close To Me “werd ingediend. Holly produceerde Lou Giordanos versie van het nummer die op 27 januari 1959 op Brunswick 55115 werd uitgegeven.
In de vroege ochtenduren van 3 februari 1959 was Buddy Holly op tournee. toen hij, samen met Ritchie Valens en The Big Bopper, omkwam bij een vliegtuigongeluk. Holly en Santiago waren op het moment van zijn overlijden nog maar zes maanden getrouwd. Ze hoorde van zijn dood uit de reportages op televisie. Als weduwe na slechts zes maanden huwelijk, kreeg ze kort daarna een miskraam, naar verluidt als gevolg van psychologisch trauma. Buddy werd begraven in Lubbock.
Santiago-Holly woonde de begrafenis niet bij en heeft de grafsite nooit bezocht. Ze vertelde het Avalanche-Journal: “In zekere zin geef ik mezelf de schuld. Ik voelde me niet lekker toen hij wegging. Ik was twee weken zwanger en ik wilde dat Buddy bij me bleef, maar hij had die tour gepland. enige keer dat ik niet bij hem was. En ik geef mezelf de schuld, want ik weet dat Buddy, als ik maar was meegegaan, nooit in dat vliegtuig zou zijn gestapt. “
Na de miskraam van Santiago-Holly en de omstandigheden waarin ze werd geïnformeerd zijn dood, werd later een beleid aangenomen door de autoriteiten om de namen van slachtoffers pas bekend te maken nadat hun families op de hoogte waren gebracht.