Noot van de redacteur: commentaar gebaseerd op Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH, et al. Gebruik van lipoproteïne (a) in de klinische praktijk: een biomarker waarvoor de tijd rijp is. Een wetenschappelijke verklaring van de National Lipid Association. J Clin Lipidol 2019; 13: 374-92.

Inleiding

Het traditionele lipidenprofiel heeft decennialang gediend als een steunpilaar bij de risicobeoordeling van atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD). Deze tool werd zelfs nog belangrijker naarmate gerichte therapieën beschikbaar kwamen, zoals statines en recenter ezetimibe en proproteïne convertase subtilisine / kexine type 9 (PCSK9) -remmers. Zelfs met deze vooruitgang in lipidenbeheer, en meer in het algemeen bij het aanpakken van traditionele cardiovasculaire risicofactoren, wijst het aanhoudende risico bij veel patiënten op de noodzaak om andere bijdragers te onderzoeken als mogelijke therapeutische doelen. Lipoproteïne (a) (Lp) is een veelbelovende biomarker om te helpen verfijnen huidige strategieën van ASCVD-risicobeoordeling, en dat is het ook naar schatting verhoogd in ongeveer 20% van de wereldbevolking. Onderzoek naar Lp (a) suggereert dat het een toegevoegde waarde heeft in de preventieve geneeskunde, en het wordt tijd voor cardiologen en cardiovasculaire teamleden om te overwegen het routinematig in hun praktijk te gebruiken. Gebaseerd op het toenemende bewijs, publiceerden Wilson et al. Onlangs een richtlijn over het klinische gebruik van Lp (a) van de National Lipid Association, en hierin vatten we de belangrijkste elementen van hun werk samen.

Wat is Lipoproteïne (een )?

Lipoproteïne (a) is een LDL-deeltje (low-density lipoprotein) met een toegevoegd apolipoproteïne (a) (apo) dat aan de apoplipoproteïne (b) (apo) -component van het LDL-deeltje is bevestigd via een disulfide-brug. De structuur van Lp (a) is zeer heterogeen secundair aan veel verschillende apo (a) isovormen binnen de populatie. Etiologisch kan het een overlevingsvoordeel hebben opgeleverd door te helpen bij het genezen van wonden en het verminderen van bloeding, met name bij de bevalling. Het Lp (a) -niveau van een individu is 80-90% genetisch bepaald in een autosomaal codominant overervingspatroon met volledige expressie bij een leeftijd van 1-2 jaar en volwassen-achtige niveaus bereikt bij ongeveer 5 jaar oud. Buiten acute inflammatoire toestanden blijft het Lp (a) -niveau stabiel gedurende het hele leven van een individu, ongeacht de levensstijl.

Vroege gegevens suggereren een verband tussen Lp (a) -niveau en zowel ASCVD als valvulaire aortastenose (VAS), maar het exacte pathofysiologische mechanisme is niet helemaal duidelijk. Een huidige theorie omvat een tweeledige bijdrage van het Lp (a) -molecuul. Apo (a) heeft homologie met plasminogeen en het is in vitro aangetoond dat het fibrinolyse remt. Daarom zou het hypothetisch trombose kunnen bevorderen bij kwetsbare arteriële plaques of turbulente stroming binnen de stenose, waardoor obstructie wordt veroorzaakt of embolievorming in VAS wordt bevorderd. Het LDL-achtige gedeelte kan de afzetting van intimale cholesterol bevorderen, maar het cholesterolgehalte in zelfs zeer hoge niveaus van Lp (a) ligt onder de traditionele LDL-grenswaarden en draagt waarschijnlijk minder bij. Nieuwer bewijs suggereert dat geoxideerde fosfolipiden co-lokaliseren met Lp (a) -moleculen en samen endotheeldisfunctie, ontsteking en verkalking in het vaatstelsel kunnen bevorderen.

Hoogwaardig bewijs ondersteunt een verband tussen Lp (a) -niveaus en een verscheidenheid aan cardiovasculaire uitkomsten. Eén meta-analyse toonde een verhoogd risico op CHD en MI met concentraties > 30 mg / dL (62 nmol / L), terwijl de INTERHEART-studie Lp (a) > 50 mg / dL was geassocieerd met een verhoogd risico op MI (OR 1,48; 95% BI 1,32-1,67; P < 0,001). Dezelfde meta-analyse toonde een verhoogd risico op beroerte aan bij Lp (a) < 50 mg / dL en een andere toonde een 2x hoger risico op ischemische beroerte met kleinere apo (a) isovormen. Tabel 1 toont het risico van verhoogde Lp (a) op een verscheidenheid aan cardiovasculaire aandoeningen op basis van grote prospectieve, populatie-gebaseerde onderzoeken en dat deze associaties ook werden gezien in Mendeliaanse randomisatiestudies. Ten slotte bleek uit genoombrede associatiestudies gericht op genetische variatie en het risico op ziekte dat hoge Lp (a) -concentraties het hoogste risico op ASCVD en VAS opleveren, onafhankelijk van andere bekende oorzaken en risicofactoren.

Tabel 1: Impact van verhoogde Lp (a) -waarden op verschillende klinische resultaten op basis van grote prospectieve, populatie-gebaseerde onderzoeken en of deze conclusies werden ondersteund door grote Mendeliaanse randomisatiestudies.

Meting en doelniveaus van Lp (a)

Een van de belangrijkste obstakels voor het klinische gebruik van Lp (a) is dat de meet- en doelniveaus niet gestandaardiseerd zijn. Verschillende beschikbare assays rapporteren resultaten in massa (mg / dl) in plaats van concentratie (nmol / l), waarvan de laatste de voorkeur heeft. In tegenstelling tot andere lipiden en lipoproteïnen is directe conversie tussen deze twee eenheden niet mogelijk vanwege het variabele aantal herhaalde eenheden in verschillende apo (a) isovormen, wat leidt tot over- of onderschatting afhankelijk van de deeltjesgrootte. Ongeacht de gebruikte test of eenheden, variëren de Lp (a) -niveaus tussen etnische groepen en ziektetoestanden, evenals of metingen afkomstig waren van verse of bevroren monsters, waardoor gepubliceerde doelniveaus inconsistent zijn geworden. Gelukkig kunnen al deze problemen worden overwonnen door standaardisatie van de test en gegenereerde metingen. De richtlijn beveelt aan om Lp (a) -niveaus als concentratie (nmol / L) te rapporteren met behulp van een assay die is gekalibreerd volgens de secundaire referentiehandleiding van de WHO / International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine.

Op basis van de beschikbare onderzoeken, de richtlijn beveelt een universeel cut point aan van ≥ 100 nmol / L (ongeveer ≥50 mg / dL), wat het 80ste percentiel benadert in de blanke Amerikaanse bevolking. Het gebruik van dit afkappunt blijft echter een onderwerp van discussie onder veel experts in de lipidengemeenschap en dit komt waarschijnlijk voort uit het gebrek aan standaardisatie en epidemiologische verschillen. Deze controverse wordt vertegenwoordigd door de cholesterolrichtlijnen van de American Heart Association (ACC) / American Heart Association (AHA) 2018, die suggereren dat een hoog risico ≥125 nmol / l (of ≥50 mg / dl) is. De cut-off kan veranderen naarmate aanvullende onderzoeken worden voltooid, waarbij wordt erkend dat de cut-off kan variëren op basis van risico, etniciteit en comorbiditeit.

Bij welke patiënten moet Lp (a) worden gemeten?

Aangenomen dat ze toegang hebben tot een door de WHO gestandaardiseerde test, kunnen geselecteerde patiënten baat hebben bij Lp (a) -tests na een gedeelde besluitvormingsgesprek is voltooid. Op basis van deze richtlijn kan het meten van Lp (a) redelijk zijn bij patiënten met een persoonlijke geschiedenis van of een eerstegraads familielid met premature ASCVD (vooral indien anderszins als laag risico beschouwd), en bij ernstige hypercholesterolemie (LDL-C ≥190 mg / dL). Testen bij deze patiënten kan escalatie van de therapie veroorzaken, zoals hieronder beschreven. Aanvullende indicaties waarbij testen redelijk kunnen zijn, worden vermeld in Tabel 2, met name patiënten bij wie de LDL-C-respons op statines minder is dan verwacht, of bij borderline-risicopatiënten (5% tot ≤ 7,5% 10-jaars ASCVD-risico) die zijn vooral geïnteresseerd in het verminderen van hun ASCVD-risico.

Tabel 2: Populaties waar Lp (a) -tests redelijk kunnen zijn op basis van huidig bewijs.

Studies als een JUPITER (rechtvaardiging voor gebruik van statines bij preventie: een interventieproef ter evaluatie van rosuvastatine) subanalyse laten zien dat Lp (a) is een sterke voorspeller van het risico wanneer het verhoogd blijft bij patiënten die al een statine gebruiken. Er zijn echter geen beschikbare gegevens die erop wijzen dat het behandelen van geïsoleerde, verhoogde Lp (a) tot betere klinische resultaten leidt. Als en wanneer gerichte Lp (a) -behandeling beschikbaar komt, kan het redelijk zijn om op jonge leeftijd met universele screening te beginnen om te bepalen of eerdere preventieve maatregelen geïndiceerd zijn.

Interessant is dat er een acuut effect kan zijn aangezien huidig bewijs toont een verband tussen verhoogde Lp (a) en ischemische beroerte bij jongeren. Daarom kan het redelijk zijn om Lp (a) te meten bij jongeren met genetisch bevestigde of klinisch vermoede familiaire hypercholesterolemie (FH), familiegeschiedenis van eerstegraads familielid met premature ASCVD, of ischemische beroerte of een ouder / broer of zus die verhoogde Lp heeft. (een). Gezien het feit dat Lp (a) -niveaus stabiel blijven gedurende het hele leven buiten acute ontsteking, is er momenteel niet veel seriële meting van Lp (a) -niveaus.

Hoe behandelt u Verhoogde Lp (a)?

Ondanks de waargenomen associaties tussen verhoogde Lp (a) en ASCVD, moet er nog een gerandomiseerde gecontroleerde studie zijn om te zien of gerichte verlaging van Lp (a) de klinische resultaten verbetert. is het Lp (a) -verlagende effect van de momenteel beschikbare therapieën onderzocht.

Van de huidige beschikbare preventieve therapieën is slechts een beperkt aantal effectief in het verminderen van Lp (a).In het cruciale onderzoek met evolocumab (FOURIER – Further Cardiovascular Outcomes Researched With PCSK9 Inhibition in Subject with Elevated Risk), werd een PCSK9-remmer, Lp (a), met 27% verminderd en was de waargenomen vermindering van ernstige nadelige cardiovasculaire voorvallen (MACE) het grootst. voor degenen met de hoogste basislijn Lp (a) -niveaus. Evenzo had alirocumab (in ODYSSEY OUTCOMES – Evaluatie van cardiovasculaire uitkomsten na en acuut coronair syndroom tijdens behandeling met Alirocumab) een verhoogde MACE-afname bij personen met hogere baseline Lp (a) -waarden. Hoewel deze resultaten bemoedigend zijn, is de impact van PCSK9-remmers op Lp (a) vrij bescheiden, en is aanvullende analyse nodig voordat PCSK9-remmers kunnen worden aanbevolen als Lp (a) -gerichte therapie.

Aferese kan worden overwogen voor geselecteerde patiënten. Het is zeer effectief bij het verlagen van Lp (a) -niveaus, maar een kostbare en omslachtige procedure waarvoor het moeilijk kan zijn om verzekeringsdekking te krijgen. Het is gereserveerd voor alleen de meest refractaire patiënten en moet worden voortgezet na optimale beheersing van bekende risicofactoren met bewezen therapieën. In Duitsland bleek aferese een vermindering van 70% in MACE op te leveren bij patiënten met terugkerende ASCVD-voorvallen met verhoogde Lp (a), ongeacht LDL-C-spiegels.

Belangrijk is dat een aantal veelgebruikte preventiestrategieën niet effectief is. Met name veranderingen in levensstijl, inclusief dieet en lichaamsbeweging, verminderen Lp (a) niet. Vroege gegevens over statines lieten gemengde resultaten zien, waarbij sommige onderzoeken suggereerden dat ze zelfs tot verhogingen van Lp (a) zouden kunnen leiden. Meer eigentijdse studies tonen echter aan dat statinetherapie op zichzelf de Lp (a) -spiegels beïnvloedt; hoewel belangrijk is dat degenen die hoge Lp (a) -spiegels op een statine blijven hebben, een verhoogd ASCVD-risico lopen, zelfs als LDL-C is verbeterd. Hormoonvervangende therapie vermindert Lp (a), maar het gebruik ervan wordt beperkt door de overmatige toename van bijwerkingen. Niacine verlaagt Lp (a) 23%, maar verbeterde de ASCVD-resultaten niet op basis van de onderzoeken AIM HIGH (Niacine Plus Statine om vasculaire gebeurtenissen te voorkomen) en HPS2 THRIVE (Behandeling van HDL om de incidentie van vasculaire gebeurtenissen te verminderen). Hoewel het door sommigen wordt verdragen, wordt niacine ook in verband gebracht met aanzienlijke bijwerkingen. Bovendien is de werkzaamheid ervan beperkt bij degenen die er het meeste baat bij hebben (kleine isovormgrootte en hoogste Lp-niveaus bij baseline).

Op basis van de beschikbare gegevens bevelen de auteurs aan om een statinetherapie met matige tot hoge intensiteit te starten bij volwassenen van 40-75 jaar met een 10-jaars ASCVD-risico van 7,5% tot ≤ 20% met een Lp (a) ≥ 100 nmol / l. Zoals al vaak wordt gedaan, moeten hoogrisicopatiënten met LDL-C ≥ 70 mg / dL (niet-HDL-C ≥ 100 mg / dL) en een Lp (a) ≥ 100 nmol / L op maximaal verdragen statine worden overwogen voor meer intensieve therapieën (ezetimibe en PCSK9-remmers) om LDL-C te verlagen.

Momenteel worden nieuwe therapieën bestudeerd die zich selectief richten op Lp (a). Een fase 2-studie van AKCEA apo (a) -LRx, een apo (a) antisense-oligonucleotide, verminderde Lp (a) tot 80%. Er wordt een fase 3-studie gepland. Bovendien heeft een oxPL-antilichaam dat de pro-osteogene activiteit van Lp (a) bindt en inactiveert, veelbelovende in-vitrogegevens. Deze therapieën, hoewel veelbelovend, vereisen aanvullend onderzoek voordat ze reguliere therapieën worden.

Conclusie

Lipoproteïne (a) vertegenwoordigt een opwindende nieuwe biomarker op het gebied van lipidologie en preventieve cardiologie. Verhoogde Lp (a) is causaal betrokken bij ASCVD, en testen bij specifieke patiënten kan helpen om de juiste intensiteit van preventieve maatregelen aan te passen. Vanwege het gebrek aan standaardisatie en heterogeniteit van de beschikbare gegevens, blijven optimale cut-offs echter een bron van intens debat. De huidige focus van klinische zorg ligt op traditionele risicofactorcontrole bij patiënten met hoge Lp (a), aangezien gerichte behandelingsopties beperkt zijn. Nieuwe Lp (a) -targeting-therapieën worden actief onderzocht en als ze succesvol zijn, kunnen ze een belangrijk onderdeel worden van primaire en secundaire preventie.

Klinische onderwerpen: acute coronaire syndromen, diabetes en cardiometabole aandoeningen, dyslipidemie, preventie, hartklepaandoeningen , ACS en cardiale biomarkers, geavanceerde lipidetests, homozygote familiaire hypercholesterolemie, lipidenmetabolisme, nonstatines, nieuwe middelen, primaire hyperlipidemie, statines, dieet

Sleutelwoorden: dyslipidemieën, acuut coronair syndroom, American Heart Association, antilichamen, monoklonaal , Aortaklepstenose, Apolipoproteïnen A, Apolipoproteïnen B, Verwijdering van bloedcomponenten, Hersenisemie, Biologische markers, Hart- en vaatziekten, Cholesterol, Chemie, Klinisch, Vernauwing, Pathologisch, Comorbiditeit, Dieet, disulfiden, Besluitvorming, Etnische groepen, Fibrinolyse, Genoom- Brede associatiestudie, genetische variatie, hormoonsubstitutietherapie, hydroxymethylglutaryl-CoA-reductaseremmers, hypercholesterolemie, hyperlipoproteïnemie type II, ontsteking, overervingspatronen, levensstijl, verzekeringsdekking leeftijd, Lipoproteïne (a), Lipoproteïnen, LDL, Niacine, Oligonucleotiden, Antisense, Deeltjesgrootte, Fosfolipiden, Plasminogeen, Prospectieve studies, Eiwit-isovormen, Willekeurige toewijzing, Risicofactoren, Risicobeoordeling, Secundaire preventie, Beroerte, Trombose, Wereldgezondheidsorganisatie, Subtilisins

< Terug naar vermeldingen