KLINISCHE FARMACOLOGIE
Werkingsmechanisme
Het IMDUR-product is een orale formulering met verlengde afgifte van ISMN, de belangrijkste actieve metaboliet van isosorbidedinitraat; het grootste deel van de klinische activiteit van het dinitraat is toe te schrijven aan het mononitraat.
De belangrijkste farmacologische werking van ISMN en alle organische nitraten in het algemeen is relaxatie van het gladde spierweefsel, waardoor dilatatie van de perifere arteriën en aders ontstaat, vooral de laatste. .Dilatatie van de aders bevordert de perifere pooling van bloed, vermindert de veneuze terugkeer naar het hart, waardoor de einddiastolische druk van de linker ventrikel en de pulmonale capillaire wiggedruk (preload) afnemen. Arteriolaire relaxatie vermindert de systemische vaatweerstand, de systolische arteriële druk en de gemiddelde arteriële druk (afterload). Ook komt dilatatie van de kransslagaders voor. Het relatieve belang van verlaging van de voorbelasting, afname van de afterload en coronaire dilatatie blijft ongedefinieerd.
Farmacodynamiek
Doseringsregimes voor de meeste chronisch gebruikte geneesmiddelen zijn ontworpen om plasmaconcentraties te bieden die continu hoger zijn dan een minimaal effectieve concentratie. Deze strategie is niet geschikt voor organische nitraten. Verschillende goed gecontroleerde klinische onderzoeken hebben inspanningstesten gebruikt om de antianginale werkzaamheid van continu afgegeven nitraten te beoordelen. In de overgrote meerderheid van deze onderzoeken waren de werkzame stoffen na 24 uur (of minder) continue therapie niet te onderscheiden van placebo. Pogingen om de tolerantie te overwinnen door dosisverhoging, zelfs tot doses die ver boven de acuut gebruikte doses liggen, hebben consequent gefaald. Pas nadat nitraten enkele uren in het lichaam afwezig zijn geweest, is hun antianginale werkzaamheid hersteld. IMDUR-tabletten bleven bij langdurig gebruik gedurende 42 dagen, eenmaal daags 120 mg gedoseerd, de trainingsprestaties na 4 uur en 12 uur na toediening verbeteren, maar de effecten (hoewel beter dan placebo) zijn minder dan of op zijn best gelijk aan de effecten van de eerste dosis van 60 mg.
Farmacokinetiek en metabolisme
Na orale toediening van ISMN als oplossing of tabletten met onmiddellijke afgifte worden maximale plasmaconcentraties van ISMN bereikt in 30 tot 60 minuten, met een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%. Na intraveneuze toediening wordt ISMN verdeeld over het totale lichaamswater in ongeveer 9 minuten met een distributievolume van ongeveer 0,6-0,7 l / kg. Isosorbide-mononitraat wordt voor ongeveer 5% gebonden aan humane plasmaproteïnen en wordt gedistribueerd naar bloedcellen en speeksel. Isosorbide-mononitraat wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de lever, maar in tegenstelling tot oraal isosorbidedinitraat is het niet onderhevig aan first-pass-metabolisme. Isosorbide-mononitraat wordt geklaard door denitratie tot isosorbide en glucuronidering als het mononitraat, waarbij 96% van de toegediende dosis binnen 5 dagen in de urine wordt uitgescheiden en slechts ongeveer 1% in de feces wordt uitgescheiden. Er zijn ten minste zes verschillende verbindingen aangetroffen in de urine, waarbij ongeveer 2% van de dosis als onveranderd geneesmiddel wordt uitgescheiden en ten minste vijf metabolieten. De metabolieten zijn farmacologisch niet actief. Renale klaring is goed voor slechts ongeveer 4% van de totale lichaamsreiniging. De gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd van ISMN is ongeveer 5 uur.
De dispositie van ISMN bij patiënten met verschillende graden van nierinsufficiëntie, levercirrose of cardiale disfunctie werd geëvalueerd en bleek vergelijkbaar te zijn met die waargenomen in gezonde proefpersonen. De eliminatiehalfwaardetijd van ISMN was niet verlengd en er was geen geneesmiddelaccumulatie bij patiënten met chronisch nierfalen na meervoudige orale toediening.
De farmacokinetiek en / of biologische beschikbaarheid van IMDUR-tabletten zijn onderzocht bij zowel normale vrijwilligers als patiënten. na toediening van enkelvoudige en meervoudige doses. Gegevens uit deze onderzoeken suggereren dat de farmacokinetiek van ISMN toegediend als IMDUR-tabletten vergelijkbaar is tussen normale gezonde vrijwilligers en patiënten met angina pectoris. In onderzoeken met enkelvoudige en meervoudige doses was de farmacokinetiek van ISMN dosisproportioneel tussen 30 mg en 240 mg.
In een onderzoek met meervoudige doses was het effect van leeftijd op het farmacokinetische profiel van IMDUR 60 mg en 120 mg mg (2 × 60 mg) werd geëvalueerd bij proefpersonen ≥ 45 jaar. De resultaten van die studie geven aan dat er geen significante verschillen zijn in de farmacokinetische variabelen van ISMN tussen ouderen (≥65 jaar) en jongere individuen (45-64 jaar) voor de IMDUR 60 mg-dosis. De toediening van IMDURTablets 120 mg (2 × 60 mg tabletten elke 24 uur gedurende 7 dagen) veroorzaakte een dosisproportionele toename van Cmax en AUC, zonder veranderingen in Tmax of de terminale halfwaardetijd. De oudere groep (65-74 jaar) vertoonde een 30% lagere schijnbare orale klaring (Cl / F) na de hogere dosis, d.w.z. 120 mg, vergeleken met de jongere groep (45-64 jaar); Cl / F was niet verschillend tussen de twee groepen na de 60 minuten.Hoewel Cl / F onafhankelijk was van de dosis in de jongere groep, vertoonde de oudere groep een iets lagere Cl / F na het 120 mg-regime in vergelijking met het 60 mg-regime. De verschillen tussen de twee leeftijdsgroepen waren echter niet statistisch significant. In hetzelfde onderzoek vertoonden vrouwtjes een lichte (15%) vermindering van de klaring wanneer de dosis werd verhoogd. Vrouwtjes vertoonden hogere AUCs en Cmax in vergelijking met mannen, maar deze verschillen werden verklaard door verschillen in lichaamsgewicht tussen de twee groepen. Toen de gegevens werden geanalyseerd met leeftijd als variabele, gaven de resultaten aan dat er geen significante verschillen waren in de farmacokinetische variabelen van ISMN tussen oudere (≥65 jaar) en jongere individuen (45-64 jaar). De resultaten van deze studie moeten echter met de nodige voorzichtigheid worden bekeken vanwege het kleine aantal proefpersonen in elke leeftijdssubgroep en bijgevolg het gebrek aan voldoende statistisch vermogen.
De volgende tabel geeft een overzicht van de belangrijkste farmacokinetische parameters van ISMN na eenmalige en meervoudige toediening van ISMN als orale oplossing of IMDUR-tabletten:
Voedseleffecten
De invloed van voedsel op de biologische beschikbaarheid van ISMN na toediening van een enkelvoudige dosis IMDURTablets 60 mg werd geëvalueerd in drie verschillende onderzoeken met ofwel een “licht” ontbijt of een calorierijk, vetrijk ontbijt. Resultaten van deze onderzoeken geven aan dat gelijktijdige voedselinname de snelheid (toename van Tmax) kan verlagen, maar niet de mate (AUC) van absorptie van ISMN.
Klinische onderzoeken
Gecontroleerde onderzoeken met IMDUR-tabletten hebben anti-angineuze activiteit aangetoond na acute en chronische toediening. Toediening van IMDUR-tabletten eenmaal daags, s morgens vroeg bij het opstaan ingenomen, leverde ten minste 12 uur anti-angineuze activiteit op.
In een placebogecontroleerde parallelle studie werden 30, 60, 120 en 240 mg IMDUR-tabletten werden eenmaal daags toegediend gedurende maximaal 6 weken. Voorafgaand aan randomisatie voltooiden alle patiënten een enkelvoudige blinde placebo-fase van 1 tot 3 weken om de nitraatresponsiviteit en de reproduceerbaarheid van de totale oefentijd op de loopband aan te tonen. dagen 1, 7, 14, 28 en 42 van de dubbelblinde periode. IMDUR-tabletten 30 en 60 mg (alleen doses die acuut zijn geëvalueerd) vertoonden een significante toename ten opzichte van de uitgangswaarde van de totale loopbandtimer vergeleken met placebo op 4 en 12 uur na toediening van de eerste dosis. Op dag 42 vertoonden de doses van 120 en 240 mg IMDUR-tabletten een significante toename van de totale loopbandtijd 4 en 12 uur na toediening, maar op dag 42 waren de doses van 30 en 60 mg niet langer te onderscheiden van placebo. werd in geen enkele IMDUR-behandelgroep waargenomen.
Gepoolde gegevens van twee andere onderzoeken, waarbij IMDUR-tabletten 60 mg eenmaal daags, ISDN 30 mg QID en placebo QID werden vergeleken bij patiënten met chronische stabiele angina pectoris met behulp van een gerandomiseerde, dubbele blind, three-way crossover-ontwerp vond statistisch significante toenames in inspanningstolerantietijden voor IMDURTablets in vergelijking met placebo op uur 4, 8 en 12 en voor ISDN op uur 4. De toenames in inspanningstolerantie op dag 14, hoewel statistisch significant vergeleken met placebo, waren ongeveer de helft daarvan werd gezien op dag 1 van de proef.