Schematisch overzicht van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as. Stress activeert de HPA-as en verhoogt daardoor de afscheiding van glucocorticoïden uit de bijnieren.
Stress en ziekteEdit
De HPA-as is betrokken bij de neurobiologie van stemmingsstoornissen en functionele ziekten, waaronder angststoornis, bipolaire stoornis, slapeloosheid, posttraumatische stressstoornis, borderline persoonlijkheidsstoornis, ADHD, depressieve stoornis, burn-out, chronisch vermoeidheidssyndroom, fibromyalgie, prikkelbare darmsyndroom en alcoholisme. Antidepressiva, die routinematig worden voorgeschreven voor veel van deze ziekten, dienen om de HPA-asfunctie te reguleren.
Geslachtsverschillen komen veel voor bij mensen met betrekking tot psychiatrische stressgerelateerde stoornissen zoals angst en depressie, waar vrouwen deze ervaren aandoeningen vaker dan mannen. Met name bij knaagdieren is aangetoond dat vrouwtjes mogelijk niet in staat zijn om stress te verdragen en te verwerken (in het bijzonder voor chronische stress) vanwege een mogelijke neerwaartse regulatie van GR-expressie en een tekort aan FKBP51-bindend eiwit in het cytosol. Door constant de HPA-as te activeren, zou dit kunnen leiden tot hogere gevallen van stress en stoornissen die alleen maar erger zouden worden bij chronische stress. Met name bij knaagdieren vertonen vrouwtjes een grotere activering van de HPA-as na stress dan mannetjes. Deze verschillen ontstaan waarschijnlijk ook door de tegengestelde werking van bepaalde geslachtshormonen, zoals testosteron en oestrogeen. Oestrogeen werkt om door stress geactiveerde ACTH- en CORT-secretie te verbeteren, terwijl testosteron functioneert om HPA-asactivering te verminderen en werkt om zowel ACTH- als CORT-reacties op stress te remmen. Er zijn echter meer studies nodig om de onderliggende basis van deze sekseverschillen beter te begrijpen.
Experimentele studies hebben veel verschillende soorten stress onderzocht, en hun effecten op de HPA-as in veel verschillende omstandigheden. Stressoren kunnen van veel verschillende typen zijn – in experimentele studies bij ratten wordt vaak een onderscheid gemaakt tussen “sociale stress” en “fysieke stress”, maar beide typen activeren de HPA-as, zij het via verschillende wegen. Verschillende monoamine neurotransmitters zijn belangrijk bij het reguleren van de HPA-as, vooral dopamine, serotonine en norepinefrine (noradrenaline). Er zijn aanwijzingen dat een toename van oxytocine, bijvoorbeeld als gevolg van positieve sociale interacties, werkt om de HPA-as te onderdrukken en daardoor stress tegengaat, waardoor positieve gezondheidseffecten zoals wondgenezing worden bevorderd.
De HPA-as is een kenmerk. van zoogdieren en andere gewervelde dieren. Biologen die stress bij vissen bestudeerden, toonden bijvoorbeeld aan dat sociale ondergeschiktheid leidt tot chronische stress, gerelateerd aan verminderde agressieve interacties, gebrek aan controle en de constante dreiging van dominante vissen. Serotonine (5HT) bleek de actieve neurotransmitter te zijn die betrokken is bij het mediëren van stressreacties, en verhogingen van serotonine zijn gerelateerd aan verhoogde plasma-α-MSH-spiegels, die de huid donkerder maken (een sociaal signaal bij zalmachtige vissen), activering van de HPA-as en remming van agressie. Opname van het aminozuur L-tryptofaan, een voorloper van 5HT, in het voer van regenboogforel maakte de forel minder agressief en minder gevoelig voor stress. De studie vermeldt echter dat plasmacortisol niet werd beïnvloed door L-tryptofaan in de voeding. Van het medicijn LY354740 (ook bekend als Eglumegad, een agonist van de metabotrope glutamaatreceptoren 2 en 3) is aangetoond dat het interfereert met de HPA-as, waarbij chronische orale toediening van dit medicijn leidt tot aanzienlijk verlaagde baseline cortisolspiegels bij bonnet makaken (Macaca radiata ); acute infusie van LY354740 resulteerde in een duidelijke vermindering van de door yohimbine geïnduceerde stressrespons bij die dieren.
Studies bij mensen tonen aan dat de HPA-as op verschillende manieren wordt geactiveerd tijdens chronische stress, afhankelijk van het type stressfactor, de de reactie van de persoon op de stressfactor en andere factoren. Stressoren die onbeheersbaar zijn, de fysieke integriteit bedreigen of trauma met zich meebrengen, hebben doorgaans een hoog, vlak dagprofiel van cortisolafgifte (met lagere dan normale cortisolspiegels in de ochtend en hoger -dan-normale niveaus in de avond) resulterend in een hoog algemeen niveau van dagelijkse afgifte van cortisol. Aan de andere kant hebben controleerbare stressoren de neiging om hoger dan normaal ochtendcortisol te produceren. De afgifte van stresshormoon neemt geleidelijk af na het optreden van een stressfactor. Bij posttraumatische stressstoornis lijkt er een lagere dan normale afgifte van cortisol te zijn, en men denkt dat een afgestompte hormonale reactie op stress iemand vatbaar kan maken voor het ontwikkelen van PTSS.
Het is ook bekend n dat HPA-ashormonen verband houden met bepaalde huidziekten en huidhomeostase. Er zijn aanwijzingen dat de hormonen van de HPA-as in verband kunnen worden gebracht met bepaalde stressgerelateerde huidziekten en huidtumoren.Dit gebeurt wanneer hormonen van de HPA-as hyperactief worden in de hersenen.
Stress en ontwikkelingEdit
Prenatale stressEdit
Er zijn aanwijzingen dat prenatale stress de HPA-regulatie kan beïnvloeden. Bij dierproeven is aangetoond dat blootstelling aan prenatale stress een hyperreactieve HPA-stressreactie veroorzaakt. Ratten die prenataal gestrest zijn, hebben verhoogde basale niveaus en een abnormaal circadiaans ritme van corticosteron als volwassenen. Bovendien hebben ze een langere tijd nodig voordat hun stresshormoonspiegels terugkeren naar de basislijn na blootstelling aan zowel acute als langdurige stressoren. Prenataal gestreste dieren vertonen ook abnormaal hoge bloedglucosespiegels en hebben minder glucocorticoïde receptoren in de hippocampus. Bij mensen wordt langdurige stress bij de moeder tijdens de zwangerschap geassocieerd met een milde verslechtering van de intellectuele activiteit en taalontwikkeling bij hun kinderen, en met gedragsstoornissen zoals aandachtstekorten, schizofrenie, angst en depressie; zelfgerapporteerde maternale stress wordt geassocieerd met een hogere prikkelbaarheid, emotionele en aandachtsproblemen.
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat prenatale stress de HPA-regulatie bij mensen kan beïnvloeden. Kinderen die prenataal gestrest waren, kunnen veranderde cortisolritmes vertonen. Verschillende onderzoeken hebben bijvoorbeeld een verband gevonden tussen depressie van de moeder tijdens de zwangerschap en cortisolspiegels in de kindertijd. Prenatale stress is ook in verband gebracht met een neiging tot depressie en een korte aandachtsspanne in de kindertijd. Er is geen duidelijke aanwijzing dat ontregeling van HPA veroorzaakt door prenatale stress het gedrag van volwassenen kan veranderen.
Stress in het vroege leven Bewerken
De rol van stress in het vroege leven bij het programmeren van de HPA-as is goed bestudeerd in diermodellen. Blootstelling aan milde of matige stressoren op jonge leeftijd heeft aangetoond dat het de HPA-regulatie verbetert en een levenslange veerkracht tegen stress bevordert. Blootstelling op jonge leeftijd aan extreme of langdurige stress kan daarentegen een hyperreactieve HPA-as veroorzaken en kan bijdragen aan levenslange kwetsbaarheid voor stress. In een algemeen gerepliceerd experiment hadden ratten die waren blootgesteld aan de matige stress van frequente menselijke handelingen tijdens de eerste twee weken van hun leven verminderde hormonale en gedragsmatige HPA-gemedieerde stressreacties als volwassenen, terwijl ratten die werden blootgesteld aan de extreme stress van langdurige periodes van moederlijke scheiding lieten zien verhoogde fysiologische en gedragsmatige stressreacties als volwassenen.
Er zijn verschillende mechanismen voorgesteld om deze bevindingen te verklaren in rattenmodellen van blootstelling aan stress in het vroege leven. Er kan een kritieke periode zijn tijdens de ontwikkeling waarin het niveau van stresshormonen in de bloedbaan bijdraagt aan de permanente kalibratie van de HPA-as. Eén experiment heeft aangetoond dat, zelfs bij afwezigheid van omgevingsstressoren, vroege blootstelling aan matige corticosteronspiegels geassocieerd was met stressbestendigheid bij volwassen ratten, terwijl blootstelling aan hoge doses geassocieerd was met stressgevoeligheid.
Een andere mogelijkheid is dat de effecten van stress op het vroege leven op het HPA-functioneren worden gemedieerd door moederzorg. Frequente menselijke omgang met de rattenjongen kan ertoe leiden dat hun moeder meer verzorgend gedrag vertoont, zoals likken en verzorgen. Verzorgende moederzorg kan op zijn beurt het functioneren van HPA op ten minste twee manieren verbeteren. Ten eerste is moederzorg cruciaal voor het handhaven van de normale stresshypo-responsieve periode (SHRP), die bij knaagdieren de eerste twee levensweken is waarin de HPA-as over het algemeen niet reageert op stress. Handhaving van de SHRP-periode kan van cruciaal belang zijn voor HPA-ontwikkeling, en de extreme stress van maternale scheiding, die de SHRP verstoort, kan leiden tot permanente HPA-ontregeling. Een andere manier waarop moederzorg de HPA-regulatie kan beïnvloeden, is door epigenetische veranderingen bij het nageslacht te veroorzaken. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat het toegenomen likken en verzorgen van de moeder de expressie van het glutocorticoïdereceptorgen dat betrokken is bij adaptieve stressrespons, verandert. Ten minste één onderzoek bij mensen heeft de neurale activiteitspatronen van de moeder in reactie op videostimuli van moeder-kindscheiding geïdentificeerd als zijnde geassocieerd met verminderde glucocorticoïdreceptorgenmethylering in de context van posttraumatische stressstoornis als gevolg van stress in het vroege leven. Maar het is duidelijk dat er meer onderzoek nodig is om te bepalen of de resultaten die worden gezien in diermodellen tussen de generaties ook kunnen worden uitgebreid tot mensen.
Hoewel diermodellen meer controle over experimentele manipulatie mogelijk maken, worden de effecten van vroege De HPA-asfunctie bij mensen is ook bestudeerd. Een populatie die in dit soort onderzoek vaak wordt bestudeerd, zijn volwassen slachtoffers van kindermishandeling. Volwassen slachtoffers van kindermishandeling vertoonden verhoogde ACTH-concentraties als reactie op een psychosociale stresstaak in vergelijking met gezonde controles en proefpersonen met depressie, maar niet met kindermishandeling.In één onderzoek vertoonden volwassen slachtoffers van kindermishandeling die niet depressief zijn een verhoogde ACTH-respons op zowel exogene CRF als normale afgifte van cortisol. Volwassen slachtoffers van kindermishandeling die depressief zijn, vertonen een afgestompte ACTH-reactie op exogene CRH. Een afgestompte ACTH-reactie komt vaak voor bij depressie, dus de auteurs van dit werk stellen dat dit patroon waarschijnlijk te wijten is aan de depressie van de deelnemer en niet aan hun blootstelling aan stress in het vroege leven.
Heim en collegas hebben dat wel gedaan. stelde voor dat stress in het vroege leven, zoals kindermishandeling, een sensibilisatie van de HPA-as kan veroorzaken, resulterend in met name verhoogde neuronale activiteit als reactie op door stress geïnduceerde CRF-afgifte. Bij herhaalde blootstelling aan stress kan de gesensibiliseerde HPA-as CRF blijven hypersecreteren van de hypothalamus. Na verloop van tijd zullen CRF-receptoren in de hypofysevoorkwab gereguleerd worden, wat symptomen van depressie en angst veroorzaakt. Dit onderzoek bij menselijke proefpersonen komt overeen met de hierboven besproken dierliteratuur.
De HPA-as was aanwezig in de vroegste gewervelde soorten, en is sterk geconserveerd gebleven door sterke positieve selectie vanwege zijn kritische adaptieve rollen. De programmering van de HPA-as wordt sterk beïnvloed door de perinatale en oor ly de jeugdomgeving, of vroege levensomgeving. Maternale stress en verschillende mate van zorgverlening kunnen tegenslagen in het vroege leven vormen, waarvan is aangetoond dat het de stress- en emotionele reguleringssystemen van het nageslacht diepgaand, zo niet permanent verandert. Uitgebreid bestudeerd in diermodellen (bijv. Likken en verzorgen / LG bij pups), blijkt dat de consistentie van de moederzorg een krachtige invloed heeft op de neurobiologie, fysiologie en het gedrag van de nakomelingen. Terwijl moederzorg de hartrespons, het slaap / waakritme en de secretie van groeihormoon bij de pasgeborene verbetert, onderdrukt het ook de activiteit van de HPA-as. Op deze manier reguleert moederlijke zorg de stressrespons bij de pasgeborene negatief, waardoor zijn / haar gevoeligheid voor stress op latere leeftijd wordt vormgegeven. Deze programmeringseffecten zijn niet deterministisch, aangezien de omgeving waarin het individu zich ontwikkelt, kan overeenkomen met of niet overeenkomt met de vroegere “s” geprogrammeerde en genetisch gepredisponeerde HPA-asreactiviteit. Hoewel de primaire mediatoren van de HPA-as bekend zijn, moet het exacte mechanisme waarmee de programmering ervan tijdens het vroege leven kan worden gemoduleerd, nog worden opgehelderd. Bovendien betwisten evolutiebiologen de exacte adaptieve waarde van een dergelijke programmering, dwz of verhoogde HPA-asreactiviteit kan leiden tot een grotere evolutionaire fitheid.
Er zijn verschillende hypothesen voorgesteld om uit te leggen waarom tegenslagen in het vroege leven resultaten kunnen opleveren van extreme kwetsbaarheid tot veerkracht bij latere stress. Glucocorticoïden geproduceerd door de HPA-as zijn voorgesteld om ofwel een beschermende of schadelijke rol te verlenen, afhankelijk van de genetische aanleg van een individu, de programmeereffecten van de vroege levensomgeving, en passen of mismatchen met iemands postnatale omgeving. De voorspellende aanpassingshypothese (1), het concept van kwetsbaarheid en veerkracht met drie treffers (2) en de hypothese van maternale bemiddeling (3) proberen te verduidelijken hoe tegenslagen in het vroege leven op verschillende manieren kwetsbaarheid of veerkracht kunnen voorspellen bij aanzienlijke stress op latere leeftijd. . Deze hypothesen sluiten elkaar niet uit, maar zijn eerder sterk met elkaar verbonden en uniek voor het individu.
(1) De voorspellende adaptatiehypothese: deze hypothese staat in schril contrast met het diathese-stressmodel, dat stelt dat de accumulatie van stressoren gedurende een hele levensduur kunnen de ontwikkeling van psychopathologie bevorderen zodra een drempel wordt overschreden. Voorspellende aanpassing stelt dat vroege levenservaring epigenetische verandering teweegbrengt; deze veranderingen voorspellen of zetten de toon voor adaptieve reacties die nodig zullen zijn in zijn / haar omgeving. Dus als een kind in ontwikkeling (dat wil zeggen, foetus tot pasgeborene) wordt blootgesteld aan voortdurende maternale stress en lage niveaus van maternale zorg (dat wil zeggen, tegenslagen in het vroege leven), zal dit zijn / haar HPA-as programmeren om meer reactief te zijn op stress. Deze programmering zal voorspeld hebben en mogelijk adaptief zijn in een zeer stressvolle, precaire omgeving tijdens de kindertijd en het latere leven. De voorspelbaarheid van deze epigenetische veranderingen is echter niet definitief – voornamelijk afhankelijk van de mate waarin het genetische en epigenetisch gemoduleerde fenotype van het individu “overeenkomt” of “niet overeenkomt” met zijn / haar omgeving (zie: Hypothese (2)).
( 2) Three-Hit Concept van kwetsbaarheid en veerkracht: deze hypothese stelt dat binnen een specifieke levenscontext de kwetsbaarheid kan worden vergroot door chronisch falen om het hoofd te bieden aan voortdurende tegenspoed. Het tracht fundamenteel uit te leggen waarom, onder schijnbaar niet te onderscheiden omstandigheden, de ene persoon veerkrachtig met stress kan omgaan, terwijl een ander niet alleen slecht kan omgaan, maar bijgevolg een stressgerelateerde psychische aandoening ontwikkelt.De drie “treffers” – chronologisch en synergetisch – zijn als volgt: genetische aanleg (die vatbaar is voor hogere / lagere HPA-asreactiviteit), vroege levensomgeving (perinatale – dwz maternale stress, en postnatale – dwz moederlijke zorg), en latere levensfase omgeving (die match / mismatch bepaalt, evenals een venster voor neuroplastische veranderingen in vroege programmering). (Figuur 1) 6 Het concept match / mismatch staat centraal in deze evolutionaire hypothese. In deze context wordt toegelicht waarom de perinatale en postnatale periode kan evolutionair zijn geselecteerd. Specifiek, door specifieke patronen van HPA-asactivering in te voeren, kan het individu beter uitgerust zijn om met tegenslagen in een omgeving met veel stress om te gaan. Omgekeerd, als een individu wordt blootgesteld aan aanzienlijke tegenslagen in het vroege leven, verhoogde HPA-asreactiviteit kan hem / haar niet matchen in een omgeving die wordt gekenmerkt door lage stress. Het laatste scenario kan een slechte aanpassing vertegenwoordigen als gevolg van vroege programmering, genetische aanleg en mismatch. Deze mismatch kan dan negatieve ontwikkelingsresultaten voorspellen, zoals psychopathologieën op latere leeftijd.
Uiteindelijk heeft het behoud van de HPA-as zijn kritische adaptieve rol bij gewervelde dieren onderstreept, dus ook bij verschillende ongewervelde soorten in de loop van de tijd. De HPA-as speelt een duidelijke rol bij de productie van corticosteroïden, die vele facetten van de hersenontwikkeling en reacties op aanhoudende omgevingsstress regelen. Met deze bevindingen heeft diermodelonderzoek gediend om te identificeren wat deze rollen zijn – met betrekking tot de ontwikkeling van dieren en evolutionaire aanpassing. In meer precaire, primitieve tijden kan een verhoogde HPA-as hebben gediend om organismen te beschermen tegen roofdieren en extreme omgevingsomstandigheden, zoals weer en natuurrampen, door migratie aan te moedigen (dwz vluchten), de mobilisatie van energie, leren (in het licht van nieuwe, gevaarlijke stimuli) en een verhoogde eetlust voor biochemische energieopslag. In de huidige samenleving zullen het uithoudingsvermogen van de HPA-as en de vroege levensprogrammering belangrijke implicaties hebben voor het begeleiden van aanstaande en nieuwe moeders, evenals voor individuen die mogelijk aanzienlijke tegenslagen in hun vroege leven hebben meegemaakt.