Verschillende ziekten hebben frameshift-mutaties als tenminste een deel van de oorzaak. Het kennen van veel voorkomende mutaties kan ook helpen bij de diagnose van de ziekte. Momenteel zijn er pogingen om frameshift-mutaties gunstig te gebruiken bij de behandeling van ziekten, waardoor het leeskader van de aminozuren verandert.
Frequentie van mutaties op BRCA1-gen op chromosoom 17
Frequentie van mutaties op BRCA2-gen op chromosoom 13
CancerEdit
Frameshift-mutaties zijn bekend als een factor bij colorectale kanker en andere kankers met instabiliteit van microsatellieten. Zoals eerder vermeld, is de kans groter dat frameshift-mutaties optreden in een gebied met een herhaalde sequentie. Wanneer DNA-mismatch-reparatie de toevoeging of deletie van basen niet fixeert, is de kans groter dat deze mutaties pathogeen zijn. Dit kan gedeeltelijk zijn omdat de tumor niet wordt verteld dat hij moet stoppen met groeien. Experimenten met gist en bacteriën helpen om kenmerken van microsatellieten aan te tonen die kunnen bijdragen aan defect herstel van DNA-mismatch. Deze omvatten de lengte van de microsatelliet, de samenstelling van het genetisch materiaal en hoe zuiver de herhalingen zijn. Op basis van experimentele resultaten hebben langere microsatellieten een hoger percentage frameshift-mutaties. Het flankerende DNA kan ook bijdragen aan frameshift-mutaties. Bij prostaatkanker verandert een frameshift-mutatie het open leeskader (ORF) en voorkomt zo apoptose. Dit leidt tot een ongereguleerde groei van de tumor. Hoewel er omgevingsfactoren zijn die bijdragen aan de progressie van prostaatkanker, is er ook een genetische component. Tijdens het testen van coderende regios om mutaties te identificeren, werden 116 genetische varianten ontdekt, waaronder 61 frameshift-mutaties. Er zijn meer dan 500 mutaties op chromosoom 17 die een rol lijken te spelen bij de ontwikkeling van borst- en eierstokkanker in het BRCA1-gen, waarvan er vele frameshift zijn.
De ziekte van CrohnEdit
De ziekte van Crohn heeft een verband met het NOD2-gen. De mutatie is een insertie van een Cytosine op positie 3020. Dit leidt tot een voortijdig stopcodon, waardoor het eiwit wordt verkort dat zou moeten worden getranscribeerd. Wanneer het eiwit zich normaal kan vormen, reageert het op bacteriële liposacchariden, waar de 3020insC-mutatie voorkomt dat het eiwit reageert.
Cystic fibrosisEdit
Cystic fibrosis (CF) is een ziekte gebaseerd op mutaties in het CF transmembrane conductance regulator (CFTR) gen. Er zijn meer dan 1500 mutaties geïdentificeerd, maar niet alle veroorzaken de ziekte. De meeste gevallen van cystische fibrose zijn een gevolg van de ∆F508-mutatie, die het volledige aminozuur verwijdert. Twee frameshift-mutaties zijn van belang bij het diagnosticeren van CF, CF1213delT en CF1154-insTC. Beide mutaties komen gewoonlijk samen met ten minste één andere mutatie voor. Ze leiden allebei tot een kleine afname van de functie van de longen en komen voor bij ongeveer 1% van de geteste patiënten. Deze mutaties zijn geïdentificeerd door middel van Sanger-sequencing.
HIVEdit
CCR5 is een van de co-factoren voor celtoegang die verband houdt met HIV, meest frequent betrokken bij niet-syncytium-inducerende stammen, komt het meest voor bij hiv-patiënten in tegenstelling tot aids-patiënten. Een deletie van 32 basenparen in CCR5 is geïdentificeerd als een mutatie die de kans op een HIV-infectie teniet doet. Dit gebied op het open leesframe ORF bevat een frameverschuivingsmutatie die leidt tot een voortijdig stopcodon. Dit leidt in vitro tot het verlies van de hiv-coreceptorfunctie. CCR5-1 wordt beschouwd als het wildtype en CCR5-2 wordt beschouwd als het mutante allel. Degenen met een heterozygote mutatie voor de CCR5 waren minder vatbaar voor de ontwikkeling van hiv. In een onderzoek was er, ondanks de hoge blootstelling aan het hiv-virus, niemand homozygoot voor de CCR5-mutatie die positief testte op hiv.
Ziekte van Tay-Sachs Bewerken
De ziekte van Tay-Sachs is een dodelijke ziekte die het centrale zenuwstelsel aantast. Het wordt het vaakst aangetroffen bij zuigelingen en kleine kinderen. Ziekteprogressie begint in de baarmoeder, maar de symptomen verschijnen pas bij een leeftijd van ongeveer 6 maanden. Er is geen remedie voor de ziekte. Van mutaties in het β-hexosaminidase A (Hex A) -gen is bekend dat ze het ontstaan van Tay-Sachs beïnvloeden, waarbij 78 mutaties van verschillende typen worden beschreven, waarvan bekend is dat er 67 ziekten veroorzaken. De meeste van de waargenomen mutaties (65/78) zijn single base-substituties of SNPs, 11 deleties, 1 grote en 10 kleine en 2 inserties. 8 van de waargenomen mutaties zijn frameshift, 6 deleties en 2 inserties. Een insertie van 4 basenparen in exon 11 wordt waargenomen bij 80% van de ziekte van Tay-Sachs bij de Ashkenazi-joodse bevolking. De frameshift-mutaties leiden tot een vroeg stopcodon waarvan bekend is dat het een rol speelt bij de ziekte bij zuigelingen.Ziekte met vertraagd begin lijkt te worden veroorzaakt door 4 verschillende mutaties, waarvan er één een deletie is van 3 basenparen.
Smith-Magenis-syndroom Bewerken
Smith-Magenis-syndroom (SMS) is een complex syndroom waarbij verstandelijke handicaps, slaapstoornissen, gedragsproblemen en een verscheidenheid aan craniofaciale, skeletale en viscerale afwijkingen. De meerderheid van SMS-gevallen herbergen een ~ 3,5 Mb gemeenschappelijke deletie die het retinoïnezuur-geïnduceerde-1 (RAI1) -gen omvat. Andere gevallen illustreren variabiliteit in het SMS-fenotype dat niet eerder werd getoond voor RAI1-mutatie, inclusief gehoorverlies, afwezigheid van zelfmisbruikend gedrag en milde wereldwijde vertragingen. Sequentie-analyse van RAI1 onthulde een mutatie van een heptamerisch C-kanaal (CCCCCCC) in exon 3, resulterend in frameshift-mutaties. Van de zeven gerapporteerde frameshift-mutaties die voorkomen in poly C-tracts in RAI1, komen vier gevallen (~ 57%) voor in dit heptamere C-tract. De resultaten geven aan dat dit heptamere C-kanaal een preferentiële recombinatie hotspot insertie / deleties (SNindels) is en daarom een primair doelwit voor analyse bij patiënten met verdenking op mutaties in RAI1.
Hypertrofische cardiomyopathie Bewerken
Hypertrofische cardiomyopathie is de meest voorkomende oorzaak van plotselinge dood bij jonge mensen, inclusief getrainde atleten, en wordt veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor eiwitten van het hartsarcomeer. Mutaties in het Troponin C-gen (TNNC1) zijn een zeldzame genetische oorzaak van hypertrofische cardiomyopathie. Een recente studie heeft aangetoond dat een frameshift-mutatie (c.363dupG of p.Gln122AlafsX30) in Troponin C de oorzaak was van hypertrofische cardiomyopathie (en plotselinge hartdood) bij een 19-jarige man.
CuresEdit
Het is zeldzaam om een remedie te vinden voor de ziekten die worden veroorzaakt door frameshift-mutaties. Onderzoek hiernaar is gaande. Een voorbeeld is een primaire immunodeficiëntie (PID), een erfelijke aandoening die kan leiden tot een toename van infecties. Er zijn 120 genen en 150 mutaties die een rol spelen bij primaire immunodeficiënties. De standaardbehandeling is momenteel gentherapie, maar dit is een zeer risicovolle behandeling en kan vaak leiden tot andere ziekten, zoals leukemie. Gentherapieprocedures omvatten het modificeren van het zink-fringer-nuclease-fusie-eiwit, waarbij beide uiteinden van de mutatie worden gesplitst, waardoor het op zijn beurt uit de sequentie wordt verwijderd. Antisense-oligonucleotide-gemedieerde exon-skipping is een andere mogelijkheid voor spierdystrofie van Duchenne. Dit proces maakt het mogelijk om de mutatie te passeren, zodat de rest van de sequentie in het frame blijft en de functie van het eiwit intact blijft. Dit geneest de ziekte echter niet, maar behandelt alleen de symptomen en is alleen praktisch in structurele eiwitten of andere repetitieve genen. Een derde vorm van reparatie is revertant mozaïcisme, dat van nature voorkomt door het creëren van een omgekeerde mutatie of een mutatie op een tweede plaats die het leeskader corrigeert. Deze omkering kan gebeuren door intragene recombinatie, mitotische genconversie, wegglijden van DNA op de tweede plaats of plaatsspecifieke omkering. Dit is mogelijk bij verschillende ziekten, zoals X-gebonden ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID), Wiskott-Aldrich-syndroom en Bloom-syndroom. Er zijn geen medicijnen of andere farmacogenomische methoden die helpen bij PIDs.
Een Europees octrooi (EP1369126A1) in 2003 door Bork vermeldt een methode die wordt gebruikt voor de preventie van kankers en voor de genezende behandeling van kankers en precancers zoals DNA -mismatch repair deficient (MMR) sporadische tumoren en HNPCC-geassocieerde tumoren. Het idee is om immunotherapie te gebruiken met combinatorische mengsels van tumorspecifieke peptiden die zijn afgeleid van frameshift-mutaties om een cytotoxische T-celrespons op te wekken die specifiek gericht is tegen tumorcellen.