Het gebruik van de volgende geneesmiddelen is strikt gecontra-indiceerd vanwege de kans op ernstige geneesmiddelinteractie-effecten:
Cisapride, pimozide, astemizol en terfenadine
Verhoogde cisapridespiegels zijn gemeld bij patiënten die gelijktijdig claritromycine en cisapride kregen. Dit kan resulteren in QT-verlenging en hartritmestoornissen, waaronder ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie en torsades de pointes. Vergelijkbare effecten zijn waargenomen bij patiënten die claritromycine en pimozide gelijktijdig gebruikten (zie rubriek 4.3).
Van macroliden is gemeld dat ze het metabolisme van terfenadine veranderen, wat leidt tot verhoogde terfenadinespiegels, die soms in verband zijn gebracht met hartritmestoornissen, zoals als QT-verlenging, ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie en torsades de pointes (zie rubriek 4.3). In één onderzoek bij 14 gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van claritromycine en terfenadine in een twee- tot drievoudige verhoging van de serumspiegel van de zure metaboliet van terfenadine en in een verlenging van het QT-interval, wat niet tot enig klinisch detecteerbaar effect leidde. Vergelijkbare effecten zijn waargenomen bij gelijktijdige toediening van astemizol en andere macroliden.
Ergotamine / dihydro-ergotamine
Postmarketingrapporten geven aan dat gelijktijdige toediening van claritromycine met ergotamine of dihydro-ergotamine in verband is gebracht met acute ergotamine toxiciteit gekenmerkt door vasospasme en ischemie van de ledematen en andere weefsels inclusief het centrale zenuwstelsel. Gelijktijdige toediening van claritromycine en deze geneesmiddelen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
HMG-CoA-reductaseremmers (statines)
Gelijktijdig gebruik van claritromycine met lovastatine of simvastatine is gecontra-indiceerd (zie 4.3) aangezien deze statines in hoge mate worden gemetaboliseerd door CYP3A4 en gelijktijdige behandeling met claritromycine hun plasmaconcentratie verhoogt, wat het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, verhoogt. Er zijn meldingen van rabdomyolyse bij patiënten die claritromycine gelijktijdig met deze statines gebruiken. Als behandeling met claritromycine niet kan worden vermeden, moet de behandeling met lovastatine of simvastatine tijdens de behandeling worden gestaakt.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van claritromycine met statines. In situaties waarin het gelijktijdig gebruik van claritromycine met statines niet kan worden vermeden, wordt aanbevolen om de laagste geregistreerde dosis van de statine voor te schrijven. Het gebruik van een statine die niet afhankelijk is van het CYP3A-metabolisme (bijv. Fluvastatine) kan worden overwogen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van myopathie.
Effecten van andere geneesmiddelen op claritromycine
Geneesmiddelen die CYP3A induceren (bijv. Rifampicine, fenytoïne, carabamazepine, fenobarbital, St. Janskruid) kan het metabolisme van claritromycine induceren. Dit kan resulteren in subtherapeutische claritromycinespiegels, wat leidt tot een verminderde werkzaamheid. Bovendien kan het nodig zijn om de plasmaspiegels van de CYP3A-inductor te controleren, die verhoogd zouden kunnen zijn als gevolg van de remming van CYP3A door claritromycine (zie ook de relevante productinformatie voor de toegediende CYP3A4-remmer). Gelijktijdige toediening van rifabutine en claritromycine resulteerde in een verhoging van rifabutine en een verlaging van de serumconcentraties van claritromycine samen met een verhoogd risico op uveïtis.
Van de volgende geneesmiddelen is bekend of wordt vermoed dat ze de circulerende concentraties van claritromycine beïnvloeden; dosisaanpassing van claritromycine of het overwegen van alternatieve behandelingen.
Efavirenz, nevirapine, rifampicine, rifabutine en rifapentine
Sterke inductoren van het cytochroom P450-metabolisme, zoals efavirenz, nevirapine, rifampicine , rifabutine en rifapentine kunnen het metabolisme van claritromycine versnellen en zo de plasmaspiegels van claritromycine verlagen, terwijl die van 14-OH-claritromycine, een metaboliet die ook microbiologisch actief is, toenemen. Aangezien de microbiologische activiteiten van claritromycine en 14-OH-claritromycine verschillend zijn voor verschillende bacteriën, kan het beoogde therapeutische effect worden verminderd tijdens gelijktijdige toediening van claritromycine en enzyminductoren.
Etravirine
Claritromycine de blootstelling werd verlaagd door etravirine; de concentraties van de actieve metaboliet, 14-OH-claritromycine, waren echter verhoogd. Omdat 14-OH-clarithromycine een verminderde activiteit heeft tegen Mycobacterium avium-complex (MAC), kan de algehele activiteit tegen deze ziekteverwekker veranderen; daarom moeten alternatieven voor claritromycine worden overwogen voor de behandeling van MAC.
Fluconazol
Gelijktijdige toediening van fluconazol 200 mg per dag en claritromycine 500 mg tweemaal daags aan 21 gezonde vrijwilligers leidde tot een verhoging van de gemiddelde steady-state minimale claritromycineconcentratie (Cmin) en de curve (AUC) van respectievelijk 33% en 18%. Steady-state concentraties van de actieve metaboliet 14-OH-claritromycine werden niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fluconazol. Er is geen dosisaanpassing van claritromycine nodig.
Ritonavir
Een farmacokinetische studie toonde aan dat de gelijktijdige toediening van ritonavir 200 mg om de acht uur en claritromycine 500 mg om de 12 uur resulteerde in een duidelijke remming van het metabolisme van claritromycine. De Cmax van claritromycine nam toe met 31%, de Cmin steeg met 182% en de AUC nam toe met 77% bij gelijktijdige toediening van ritonavir. Er werd een vrijwel volledige remming van de vorming van 14-OH-claritromycine opgemerkt. Vanwege het grote therapeutische venster voor claritromycine, zou dosisverlaging niet nodig moeten zijn bij patiënten met een normale nierfunctie. Voor patiënten met nierinsufficiëntie dienen echter de volgende dosisaanpassingen te worden overwogen: Voor patiënten met CLCR 30 tot 60 ml / min moet de dosis claritromycine met 50% worden verlaagd. Voor patiënten met CLCR < 30 ml / min moet de dosis claritromycine met 75% worden verlaagd. Doses claritromycine hoger dan 1 g / dag mogen niet gelijktijdig worden toegediend met ritonavir.
Soortgelijke dosisaanpassingen moeten worden overwogen bij patiënten met een verminderde nierfunctie wanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker met andere hiv-proteaseremmers, waaronder atazanavir. en saquinavir (zie de sectie hieronder, Bi-directionele geneesmiddelinteracties).
Effect van claritromycine op andere geneesmiddelen
CYP3A-gebaseerde interacties
Gelijktijdige toediening van claritromycine, waarvan bekend is dat het CYP3A remt, en een geneesmiddel dat voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A, kunnen in verband worden gebracht met verhogingen van geneesmiddelconcentraties die zowel de therapeutische als de bijwerkingen van het gelijktijdige geneesmiddel zouden kunnen versterken of verlengen. Claritromycine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A-enzymsubstraten zijn, vooral als het CYP3A-substraat een smalle veiligheidsmarge heeft (bijv. Carbamazepine) en / of het substraat in hoge mate door dit enzym wordt gemetaboliseerd.
Dosisaanpassingen kunnen worden overwogen en indien mogelijk moeten serumconcentraties van geneesmiddelen die voornamelijk door CYP3A worden gemetaboliseerd, nauwlettend worden gevolgd bij patiënten die gelijktijdig claritromycine krijgen.
Van de volgende geneesmiddelen of geneesmiddelenklassen is bekend of wordt vermoed dat ze dit zijn. gemetaboliseerd door hetzelfde CYP3A-iso-enzym: alprazolam, astemizol, carbamazepine, cilostazol, cisapride, cyclosporine, disopyramide, ergot-alkaloïden, lovastatine, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, orale anticoagulantia (bijv. warfarine, quinotine), anticoagulantia (bijv. rifabutine, sildenafil, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, terfenadine, triazolam en vinblastine, maar deze lijst is niet volledig. Geneesmiddelen die via vergelijkbare mechanismen interageren via andere isozymen binnen het cytochroom P450-systeem zijn onder meer fenytoïne, theofylline en valproaat.
Anti-aritmica
Er zijn postmarketingmeldingen geweest van torsades de pointes die optraden bij gelijktijdig gebruik van claritromycine. en kinidine of disopyramide. Elektrocardiogrammen moeten worden gecontroleerd op QT-verlenging tijdens gelijktijdige toediening van claritromycine met deze geneesmiddelen. De serumconcentraties van kinidine en disopyramide moeten tijdens de behandeling met claritromycine worden gecontroleerd.
Er zijn postmarketingmeldingen van hypoglykemie bij gelijktijdige toediening van claritromycine en disopyramide. Daarom moeten de bloedglucosespiegels worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening van claritromycine en disopyramide.
Orale hypoglykemische middelen / insuline
Met bepaalde hypoglykemische geneesmiddelen zoals nateglinide en repaglinide, remming van CYP3A-enzym door claritromycine kan hierbij betrokken zijn en kan hypolgycemie veroorzaken bij gelijktijdig gebruik. Zorgvuldige controle van de glucose wordt aanbevolen.
Omeprazol
Claritromycine (500 mg om de 8 uur) werd in combinatie met omeprazol (40 mg per dag) gegeven aan gezonde volwassen proefpersonen. De steady-state plasmaconcentraties van omeprazol waren verhoogd (Cmax, AUC0-24 en t1 / 2 verhoogd met respectievelijk 30%, 89% en 34%) door gelijktijdige toediening van claritromycine. De gemiddelde pH-waarde gedurende 24 uur in de maag was 5,2 wanneer omeprazol alleen werd toegediend en 5,7 wanneer omeprazol gelijktijdig werd toegediend met claritromycine.
Sildenafil, tadalafil en vardenafil
Elk van deze fosfodiësterases remmers worden, althans gedeeltelijk, gemetaboliseerd door CYP3A, en CYP3A kan worden geremd door gelijktijdig toegediende claritromycine.Gelijktijdige toediening van claritromycine met sildenafil, tadalafil of vardenafil zou waarschijnlijk resulteren in een verhoogde blootstelling aan fosfodiësteraseremmers. Verlaging van de doseringen sildenafil, tadalafil en vardenafil moet worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met claritromycine.
Theofylline, carbamazepine
Resultaten van klinische onderzoeken wijzen erop dat er een bescheiden maar statistisch significant (p≤0,05) toename van circulerende theofylline- of carbamazepinespiegels wanneer een van deze geneesmiddelen gelijktijdig met claritromycine werd toegediend. Dosisverlaging moet mogelijk worden overwogen.
Tolterodine
De belangrijkste metabolisatieroute van tolterodine is via de 2D6-isovorm van cytochroom P450 (CYP2D6). In een subgroep van de populatie zonder CYP2D6, is de geïdentificeerde metabolische route via CYP3A. In deze populatie-subgroep resulteert remming van CYP3A in significant hogere serumconcentraties van tolterodine. Een verlaging van de dosering van tolterodine kan nodig zijn in de aanwezigheid van CYP3A-remmers, zoals claritromycine in de CYP2D6-populatie met trage metaboliseerders.
Triazolobenzodiazepines (bijv. Alprazolam, midazolam, triazolam)
Wanneer midazolam werd gelijktijdig toegediend met claritromycinetabletten (500 mg tweemaal daags), de AUC van midazolam was 2,7 keer hoger na intraveneuze toediening van midazolam en 7 keer na orale toediening. Gelijktijdige toediening van oraal midazolam en claritromycine dient te worden vermeden. Als intraveneus midazolam gelijktijdig wordt toegediend met claritromycine, moet de patiënt nauwlettend worden gevolgd om dosisaanpassing mogelijk te maken. Dezelfde voorzorgsmaatregelen moeten ook gelden voor andere benzodiazepinen die worden gemetaboliseerd door CYP3A, waaronder triazolam en alprazolam.
Voor benzodiazepinen die voor hun eliminatie niet afhankelijk zijn van CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), is een klinisch belangrijke interactie met claritromycine onwaarschijnlijk.
Er zijn postmarketingmeldingen geweest van geneesmiddelinteracties en effecten op het centrale zenuwstelsel (bijv. slaperigheid en verwarring) bij gelijktijdig gebruik van claritromycine en triazolam. Het wordt aanbevolen de patiënt te controleren op toegenomen farmacologische effecten op het CZS.
Andere geneesmiddelinteracties
Aminoglycosiden
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van claritromycine met andere ototoxische geneesmiddelen, vooral met aminoglycosiden. Zie 4.4
Colchicine
Colchicine is een substraat voor zowel CYP3A als de effluxtransporter, P-glycoproteïne (Pgp). Van claritromycine en andere macroliden is bekend dat ze CYP3A en Pgp remmen. Wanneer claritromycine en colchicine samen worden toegediend, kan remming van Pgp en / of CYP3A door claritromycine leiden tot een verhoogde blootstelling aan colchicine (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Digoxine
Digoxine wordt gedacht om een substraat te zijn voor de effluxtransporter, P-glycoproteïne (Pgp). Het is bekend dat claritromycine Pgp remt. Wanneer claritromycine en digoxine samen worden toegediend, kan remming van Pgp door claritromycine leiden tot een verhoogde blootstelling aan digoxine. Verhoogde serumconcentraties van digoxine bij patiënten die gelijktijdig claritromycine en digoxine kregen, zijn ook gemeld tijdens postmarketingsurveillance. Sommige patiënten hebben klinische symptomen vertoond die overeenkomen met digoxinetoxiciteit, waaronder mogelijk fatale aritmieën. Serumdigoxineconcentraties moeten zorgvuldig worden gecontroleerd terwijl patiënten gelijktijdig digoxine en claritromycine krijgen.
Zidovudine
Gelijktijdige orale toediening van claritromycinetabletten en zidovudine aan met hiv geïnfecteerde volwassen patiënten kan resulteren in een verminderde steady -staat zidovudine concentraties. Omdat claritromycine lijkt te interfereren met de absorptie van gelijktijdig toegediende orale zidovudine, kan deze interactie grotendeels worden vermeden door de doses claritromycine en zidovudine te spreiden om een interval van 4 uur tussen elke medicatie mogelijk te maken. Deze interactie lijkt niet op te treden bij pediatrische hiv-geïnfecteerde patiënten die claritromycinesuspensie samen met zidovudine of dideoxyinosine gebruiken. Deze interactie is onwaarschijnlijk wanneer claritromycine wordt toegediend via intraveneuze infusie.
Fenytoïne en valproaat
Er zijn spontane of gepubliceerde meldingen geweest van interacties van CYP3A-remmers, waaronder claritromycine met geneesmiddelen waarvan gemetaboliseerd door CYP3A (bijv. fenytoïne en valproaat). Voor deze geneesmiddelen wordt het bepalen van het serumgehalte aanbevolen bij gelijktijdige toediening met claritromycine. Er zijn verhoogde serumconcentraties gemeld.
Bidirectionele geneesmiddelinteracties
Atazanavir
Zowel claritromycine als atazanavir zijn substraten en remmers van CYP3A, en er zijn aanwijzingen voor een bidirectionele geneesmiddelinteractie. Gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal daags) met atazanavir (400 mg eenmaal daags) resulteerde in een tweevoudige toename van de blootstelling aan claritromycine en een afname van 70% in blootstelling aan 14-OH-claritromycine, met een toename van 28% in de AUC van atazanavir.Vanwege het grote therapeutische venster voor claritromycine, zou dosisverlaging niet nodig moeten zijn bij patiënten met een normale nierfunctie. Voor patiënten met een matige nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 60 ml / min), moet de dosis claritromycine met 50% worden verlaagd. Voor patiënten met een creatinineklaring < 30 ml / min, moet de dosis claritromycine met 75% worden verlaagd met een geschikte claritromycine-formulering.
Doses claritromycine hoger dan 1000 mg per dag mogen niet gelijktijdig worden toegediend met proteaseremmers.
Calciumkanaalblokkers
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van claritromycine en calciumantagonisten die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 (bijv. verapamil, amlodipine, diltiazem) vanwege het risico op hypotensie. Plasmaconcentraties van claritromycine en calciumkanaalblokkers kunnen toenemen als gevolg van de interactie. Hypotensie, bradyaritmieën en lactaatacidose zijn waargenomen bij patiënten die claritromycine en verapamil gelijktijdig gebruiken.
Itraconazol
Zowel claritromycine als itraconazol zijn substraten en remmers van CYP3A, wat leidt tot een bidirectionele geneesmiddelinteractie. Claritromycine kan de plasmaspiegels van itraconazol verhogen, terwijl itraconazol de plasmaspiegels van claritromycine kan verhogen. Patiënten die itraconazol en claritromycine gelijktijdig gebruiken, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen of symptomen van een versterkt of langdurig farmacologisch effect.
Saquinavir
Zowel claritromycine als saquinavir zijn substraten en remmers van CYP3A, en er is bewijs van een bidirectionele geneesmiddelinteractie. Gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal daags) en saquinavir (zachte gelatinecapsules, 1200 mg driemaal daags) aan 12 gezonde vrijwilligers resulteerde in steady-state AUC- en Cmax-waarden van saquinavir die 177% en 187% hoger waren dan die waargenomen met saquinavir alleen. De AUC- en Cmax-waarden van claritromycine waren ongeveer 40% hoger dan die waargenomen met claritromycine alleen. Er is geen dosisaanpassing vereist wanneer de twee geneesmiddelen gedurende een beperkte tijd gelijktijdig worden toegediend in de bestudeerde doses / formuleringen. Waarnemingen uit geneesmiddelinteractiestudies met de zachte gelatinecapsule zijn mogelijk niet representatief voor de effecten die worden waargenomen bij gebruik van de harde gelatinecapsule saquinavir. Waarnemingen uit geneesmiddelinteractiestudies die zijn uitgevoerd met saquinavir alleen, zijn mogelijk niet representatief voor de effecten die worden waargenomen bij saquinavir / ritonavir-therapie. Als saquinavir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, moet rekening worden gehouden met de mogelijke effecten van ritonavir op claritromycine.