De invloeden van Bernie Mac waren van The Three Stooges en luisterend naar stand-up comedians Richard Pryor en Redd Foxx. Mac begon als stand-up comedian in de Cotton Club van Chicago. Nadat hij op 32-jarige leeftijd de Miller Lite Comedy Search won, begon zijn populariteit als komiek te groeien. Een optreden op HBOs Def Comedy Jam bracht hem in de schijnwerpers; nadat Martin Lawrence niet in staat was om een steeds vijandiger wordende menigte te kalmeren, ging Mac het podium op en zei hij beroemd: “Ik ben niet bang voor” jullie mothafuckas “, terwijl hij het publiek vertelde dat hij “kwam niet” hier zonder dwaasheid “. Macs komedie en onbevreesdheid op het podium versterkten zijn reputatie bij fans en collegas. Mac opende voor Dionne Warwick, Redd Foxx en Natalie Cole. Hij speelde een kleine rol in House Party 3 uit 1994 als Uncle Vester. Hij had ook een kortstondige talkshow op HBO met de titel Midnight Mac. Later speelde Mac ook in kleinere rollen, Mac speelde Mr. Johnson, de no-nonsense eigenaar van een grille en diner in de film BAPS, en hij kreeg zijn grote doorbraak als “Pastor Clever” in Ice Cubes film uit 1995 Friday. die rol, werd Mac selectief gekozen om de titelrol te spelen, The Wiz in de Apollo Revival van The Wiz uit 1995. Mac had zijn eerste hoofdrol als “Dollar Bill”, een dwaze, gelikte clubeigenaar in The Players Club. Mac was in staat om te breken met het traditionele “zwarte komedie” -genre, met rollen in de remake van Oceans Eleven uit 2001 en werd de nieuwe Bosley voor het vervolg van Charlies Angels, Charlies Angels: Full Throttle. In 2003 gaf hij een indrukwekkend optreden in een bijrol als de slechterik “Gin Slagel, The Store Dick” in Bad Santa. Hij speelde ook in Guess Who ?, een komische remake van de film Guess Whos Coming to Dinner, en verscheen in 2007 in de film Transformers als autoverkoper “Bobby Bolivia”. In zijn latere jaren presenteerde hij de reality-tv. talentenjacht Last Comic Standing Hij diende ook als de stem van Zuba, de lang verloren vader van Alex the Lion in Madagascar: Escape 2 Africa. Hij speelde samen met Samuel L. Jackson in de muzikale komedie Soul Men uit 2008 als “Floyd Henderson”. Deze twee films zijn maanden na zijn dood uitgebracht. Zijn laatste filmrol was als Jimmy Lunchbox in de Disney-film Old Dogs uit 2009, die een jaar na zijn dood werd uitgebracht. Hij speelde samen met John Travolta en Robin Williams in die film.
Bernie Mac bij de Transformers-première in juni 2007.
In 2001 gaf het Fox-netwerk Mac zijn eigen tv-sitcom genaamd The Bernie Mac Show waarin hij een fictieve versie van hemzelf portretteerde. In de show wordt hij plotseling de hoedster van de drie kinderen van zijn zus nadat ze in de afkickkliniek is beland. Het was een succes, deels omdat Mac hierdoor trouw kon blijven aan zijn stand-up comedy-wortels en de vierde muur doorbrak om zijn gedachten te communiceren aan het publiek. De show bevatte veel parodieën op gebeurtenissen in het werkelijke leven van Bernie. Bernie, die opgroeide aan de South Side van Chicago, was een fan van de Chicago White Sox en verwees vaak stiekem naar zijn favoriete team in zijn afleveringen, inclusief het inschakelen van de toenmalige White Sox-werper Jon Garland om een gastcameo te maken. De vierde muur-techniek van Bernie Mac gaf hem een moment van oprechte oprechtheid tijdens het seizoen 2005 van de sitcom, toen Bernie, zittend in zijn gebruikelijke luie stoel en met zijn gezicht naar het publiek voor het begin van een aflevering, ongegeneerd een White Sox-jasje aantrok en pet, en feliciteerde zijn geboorteplaats Chicago White Sox en hun stafleden met hun recente World Series-kampioenschap.
De show werd niet verlengd na het seizoen 2005-2006. De serie-finale werd uitgezonden op 14 april 2006. De finale liet echter een conclusie achter voor de serie, en er kwam geen einde aan de verhaallijn van Bernie en Wanda die probeerden een baby te adopteren die een paar afleveringen eerder was achtergelaten. De show won onder meer een Emmy voor “Outstanding Writing”, de Peabody Award voor excelleren in uitzendingen, en de Humanitas-prijs voor televisieschrijven die de menselijke waardigheid bevordert. Zijn personage in The Bernie Mac Show stond op nummer 47 in de TV Guides lijst van de “50 Greatest TV Dads of All Time”.
In 2004 speelde Bernie Mac als gepensioneerde honkbalspeler in de film Mr 3000. In de National League Championship Series 2003 zong Mac “Take Me Out to the Ball Game” op Wrigley Field, waarbij de Chicago Cubs de Florida Marlins in de series 3-games naar 2 en in Game 6 met 2-0 leidde. op dat moment (het zou binnenkort 3–0 zijn onderaan de 7e). In plaats van te zeggen “root, root, root voor de Cubbies” zei Mac, “root, root, root voor de kampioenen !, champs!” Cubs verloor het spel na het Steve Bartman-incident en de serie, waarbij sommige fans beweerden dat Mac de Cubs hielp jinxen. Mac gaf later toe dat hij zijn hele leven een hekel had aan de North Sides Cubs, omdat hij een die-hard fan van het Zuiden was. Sides White Sox, en werd gezien tijdens de White Sox 2005 World Series overwinning op US Cellular Field.Mac was nummer 72 op de lijst van de 100 beste stand-ups aller tijden van Comedy Central. Op 19 maart 2007 vertelde Mac David Letterman op de CBS Late Show dat hij zou stoppen met zijn 30-jarige carrière nadat hij klaar was met het filmen van de komedie. film, The Whole Truth, Nothing but the Truth, So Help Me Mac. “Ik” ga nog steeds produceren, mijn films, maar ik wil een beetje van mijn leven genieten “, zei Mac tegen Letterman. “Ik heb veel dingen gemist, weet je. Ik was twee jaar straatartiest. Ik ging in 1977 naar clubs en was 47 weken per jaar onderweg.”